Wyniki wyszukiwania - Biblioteka Nauki

1

Preparation of phosphate glass reinforced hydroxyapatite scaffolds for tissue engineering

100%

Janus A. M. , Faryna M. , Verne E. , Brovarone C. V.

|

2007

|

tom Vol. 28, nr 3-4

265-269

EN

Hydroxyapatite (HAp) is the mineral of human bone. HAp is biocompatible and osteoconductive revealing an excellent chemical and biological affinity with bony tissues. The long-term biocompatibility of solid HAp and its favorable interaction with soft tissue and bone are widely acknowledged. These properties make HAp an excellent starting material for preparation of scaffolds for tissue engineering. However, a pure HAp reveals poor mechanical properties and scaffolds based solely on HAp cannot be used in load-bearing applications. This work describes attempts to prepare composite scaffold of HAp and phosphate glass. The influence of the temperature treatment on properties of the material used in the experiments are presented. Shrinkage temperatures of HAp and HAp/phosphate glass mixtures were measured. HAp and HAp/phosphate glass composite scaffolds preparation technique is given. Several images, SEM micrographs and hot-stage optical microscope micrographs of pure HAp and composite scaffolds are also shown.

PL

Hydroksyapatyt (HAp) jest minerałem, który stanowi większościowy udział w fazie mineralnej kości. HAp jest biokompatybilny, osteokondukcyjny a także posiada doskonałe powinowactwo biologiczne do tkanki kostnej. Biokompatybilność stałego HAp w długim okresie czasu a także jego korzystne oddziaływanie z tkankami miękkimi są powszechnie znane. Właściwości te czynią HAp doskonałym materiałem wyjściowym do zastosowań w inżynierii tkankowej. Z drugiej zaś strony, czysty HAp charakteryzuje się stosunkowo niskimi właściwościami mechanicznymi, zaś skafoldy wykonane wyłącznie z HAp nie mogą być wykorzystane w zastosowaniach przenoszących znaczne obciążenia. Niniejsza praca opisuje próbę przygotowania skafoldów hydroksyapatytowych wzmacnianych szkłem fosforanowym. Przedstawiono wpływ obróbki temperaturowej na właściwości użytego materiału. Określono temperatury skurczu HAp oraz mieszaniny HAp/szkło fosforanowe. Zaprezentowano technikę przygotowania skafoldów z HAp oraz HAp/szkło fosforanowe. Otrzymane wyniki zilustrowano zdjęciami oraz mikrofotografiami zarówno z mikroskopu optycznego wysokotemperaturowego jak elektronowego mikroskopu skaningowego.

2

Biomateriały stosowane w inżynierii tkankowej do regeneracji tkanek

88%

Laska A.

Zeszyty Naukowe Towarzystwa Doktorantów Uniwersytetu Jagiellońskiego. Nauki Ścisłe

|

2017

|

nr 14

187-196

EN

Tissue engineering is an interdisciplinary field of science that develops very intensively in recent years. New ways of treatment of damaged tissues and organs are constantly sought. Scaffolds for cell culture appear to be a breakthrough solution with great implementation possibilities in regenerative medicine. Currently, various porous structures supporting adhesion, cell differentiation and cell proliferation are investigated and developed. Choosing the right biomaterial for tissue regeneration is one of the key issues in designing scaffolds and entire treatment process. There is a numerous group of biomaterials used in scaffold production. It is worth listing such as polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), polylactide-glycolide (PLGA), polycapro- lactone (PCL), chitin, collagen, bioactive calcium phosphate (TCP) and hydroxyapatite (HAp). The purpose of this paper is to present a literature review of the biomaterials used for the production of three-dimensional scaffolds for cell culture. Discussed materials are divided into three groups, i.e. polymers, ceramics and metals.

PL

Inżynieria tkankowa jest interdyscyplinarną dziedziną nauki, rozwijającą się bardzo intensywnie w ostatnich kilkunastu latach. Nowe sposoby leczenia uszkodzonych tka- nek i narządów są nieustannie poszukiwane. Rusztowania tkankowe do hodowli komórki pacjenta wydają się przełomowym rozwiązaniem, mającym ogromne możliwości wdrożeniowe w medycynie regeneracyjnej. Aktualnie bada się różnorodne porowate struktury wspierające adhezję, różnicowanie i proliferację komórek. Dobór odpowiedniego biomateriału, na którym będzie się rozwijać nowa tkanka pacjenta, jest jednym z kluczowych zagadnień w trakcie projektowania nowoczesnego rusztowania tkankowego i całego procesu leczenia. Spośród licznej grupy biomateriałów stosowanych do wytwarzania trójwymiarowych skafoldów na szczególną uwagę za- sługują biodegradowalne polimery, takie jak polilaktyd (PLA), poliglikolid (PGA), ko- polimer polilaktyd-glikolid (PLGA), polikaprolakton (PCL), chityna, kolagen oraz bioaktywna ceramika – trójfosforan wapnia (TCP) i hydroksyapatyt (HAp). Celem niniejszej pracy jest przedstawienie przeglądu literaturowego dotyczącego biomateriałów wykorzystywanych do wytwarzania trójwymiarowych rusztowań tkankowych do hodowli komórkowej. Stosowane materiały podzielono na trzy grupy – polimery, cerami- kę i metale – z uwzględnieniem aktualnie panujących trendów.

3

Perspektywy wykorzystania zdobyczy medycyny regeneracyjnej w otorynolaryngologii

88%

Ciechanowicz A. K.

Polski Przegląd Otorynolaryngologiczny

|

2017

|

tom 6(1)

1-7

PL

Obiektem badań medycyny regeneracyjnej jest poszukiwanie komórek macierzystych dających możliwość ich bezpiecznego i efektywnego wykorzystania do regeneracji uszkodzonych tkanek i narządów. Pluripotencjalne komórki macierzyste wydają się być idealne do tego celu. Posiadają one bowiem zdolność do różnicowania się w komórki wszystkich trzech listków zarodkowych (ekto-, mezo- i endodermy). Jednym ze źródeł ich pozyskiwania są zarodki. Od wielu lat podejmowane są – bezowocne – próby zastosowania embrionalnych komórek macierzystych izolowanych z zarodków. Duże kontrowersje etyczne wokół tej metody zmusiły jednak naukowców do poszukiwania innych, nie wzbudzających wątpliwości etycznych, źródeł pluripotencjalnych komórek macierzystych. Zaproponowaną, bardziej obiecującą alternatywą dla komórek izolowanych z zarodków, są indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste. Niestety, zarówno embrionalne komórki macierzyste, jak i indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, wykazują skłonność do niestabilności genetycznej, która prowadzi do tworzenia potworniaków. Równolegle w badaniach klinicznych podejmowane są próby wykorzystania w regeneracji narządów miąższowych komórek macierzystych izolowanych z dojrzałych tkanek, np. szpiku kostnego czy tkanki tłuszczowej. Niestety dla większości z tych komórek brakuje przekonujących dowodów, że mogą odtwarzać uszkodzone narządy miąższowe. Medycyna regeneracyjna coraz większym zainteresowaniem cieszy się w terapiach otorynolaryngologicznych. Wysiłek naukowców wkładany jest w opracowanie skutecznej metody stymulacji (w warunkach in vitro) pluripotencjalnych komórek macierzystych izolowanych z dojrzałych tkanek w taki sposób, by mogły różnicować się w samoodnawialne progenitorowe komórki macierzyste, które zachowywałyby swój potencjał po przeszczepie do biorcy (np. w leczeniu zaburzeń równowagi czy utraty słuchu). Ponadto obiecujące wydają się metody wykorzystania potencjału komórek macierzystych w inżynierii tkankowej, coraz efektywniej wprowadzanej jako terapie kliniczne.

4

Właściwości poliuretanów do zastosowań jako podłoża do hodowli tkanek kostnych

75%

Ryszkowska J. , Auguścik M.

|

2009

|

tom R. 106, z. 1-M

287-293

PL

Przedmiotem badań pracy były biodegradowalnych poliuretany. Z materiałów tych wykonano próbki lite i rusztowania do zastosowania jako podłoża do hodowli tkanek kostnych. W ramach pracy zbadano strukturę i właściwości podłoży przed i po ekspozycji w SBF. Przeanalizowano różnice w strukturze materiałów litych i porowatych.

EN

The objective of this work were biodegradable polyurethane. The materials are intended as scaffolds for bone tissue engineering applications. Structure and properties of the scaffolds before and after exposition in SBF were examined. The difference of the structure between solid and porous PURs.

5

Elastomeric nanocomposites for myocardial tissune engineering

75%

Piegat A. , EL Fray M. , Boccaccini A. R.

|

2009

|

tom Vol. 53, nr 2

169-174

EN

In this work we present the results of surface topography and cell adhesion investigations of new elastomeric materials composed of poly(ethylcnc tercphthalatc) (PET) hard segments and dimer fatty acid, i.e. dilinoleic acid (DLA) soft segments. 0.2 wt % TiOn nanoparticles were introduced into polymer matrix to form polymer-ceramic nanocomposite. Addition ofTi02 nanoparticles altered surface roughness and enhanced embryonic stem cells cardiomyocytes (ESC-CM) derived from mouse embryonic stem cells adhesion and spreading. The results indicate that PET/DLA and especially PET/DLA-TiOj are promising candidates for the manufacture of engineered patches with ESC-CM.

6

Keratyna w medycynie i inżynierii tkankowej

75%

Skopińska-Wiśniewska J. J.

|

2013

|

tom T. 58, nr 2

100-105

PL

Artykuł stanowi przegląd literatury dotyczącej zastosowania keratyny w biotechnologii i medycynie, w szczególności jako nośniki leków i substancji aktywnych oraz w inżynierii tkankowej. Keratyny to grupa białek włóknistych, stanowiących podstawowy budulec cytoszkieletu komórek oraz zewnętrznej okrywy ciała ptaków, gadów i ssaków. Stanowią one białka łatwo dostępne, biodegradowalne, biokompatybilne, wykazują zdolność do samoorganizacji oraz sprzyjają adhezji i proliferacji komórek. Omówiono metody otrzymywania oraz modyfikacji właściwości tego białka. Przedstawiono również materiały na bazie keratyny domieszkowane innymi biopolimerami, np. kolagenem, chitozanem, fibroiną jedwabiu, poli(kwasem mlekowym) oraz polimerami syntetycznymi, m.in. poli(tlenkiem etylenu) oraz hydroksyapatytem.

EN

The paper is a review of the literature reporting the application of keratin in biotechnology and medicine, especially as a carrier of drugs and active substances, as well as in tissue engineering. Keratins are a family of fibrous proteins which are basic components of the cells cytoskeleton and outer covering of mammals, reptiles and birds. They are readily available, biodegradable and biocompatible proteins, which have the ability to undergo self-organization and promote the adhesion and proliferation of cells. The paper presents various methods of keratin preparation and modification of its properties. The materials based on keratin and other biopolymers, such as collagen, chitosan, silk fibroin, poly(lactic acid) and synthetic polymers: e.g. poly(ethylene oxide) and hydroxyapatite, are also described.

7

Makroporowata bioceramika oparta na ortofosforanach wapnia do zastosowań medycznych

63%

Czechowska J. , Paszkiewicz Z. , Siek D. , Ślósarczyk A.

|

tom Vol. 32, nr 6

923-928

PL

Makroporowate tworzywa oparte na ortofosforanach wapnia (CaPs, Calcium Phosphates), głównie hydroksyapatycie i ?-TCP, cieszą się nadal dużym zainteresowaniem ze względu na już istniejące oraz pojawiające się nowe możliwości ich aplikacji. Materiały te mają właściwości sprzyjające i stymulujące formowanie się kości, co czyni je interesującymi kandydatami dla medycyny regeneracyjnej oraz inżynierii tkankowej. Celem pracy było otrzymanie oraz charakterystyka wysokoporowatych tworzyw opartych na CaPs. Makroporowata bioceramika: HAp i dwufazowa (BCP) o porowatości od 74 do 84% została wytworzona metodą odwzorowania porowatej matrycy organicznej. Określono wpływ warunków wypalania na parametry otrzymanych tworzyw: skład fazowy, porowatość, skurczliwość liniową wypalania i wytrzymałość mechaniczną. Zbadano również wpływ środka powierzchniowo czynnego dodanego do zawiesin na właściwości tworzyw finalnych. Ustalono zależność pomiędzy porowatością otrzymanych tworzyw a ich wytrzymałością na ściskanie.

EN

Macroporous calcium phosphate based materials (CaPs), mainly hydroxyapatite and ?-TCP, are still of great interest because of the already existing and arising new fields for their applications. Those materials possess superior properties for the stimulation of bone formation which make them attractive candidates for regenerative medicine and tissue engineering. The aim of this study was the fabrication and characterization of highly porous CaPs based materials. Macroporous bioceramics: HAp and biphasic (BCP) with porosity from 74 to 84% were produced by replacement of the porous organic matrix. The influence of the heating conditions on the parameters of the obtained materials, namely the phase composition, porosity, linear shrinkage and mechanical strength was investigated. The effect of the surfactant, added to the slurries, on the characteristic of the final materials was also determined. The correlation between the compressive strength and the porosity of the obtained materials was determined.

8

Struktura, funkcja i znaczenie biomedyczne kolagenów

63%

Czubak K. A. , Żbikowska H. M.

Annales Academiae Medicae Silesiensis

|

2014

|

tom 68

|

nr 4

245-254

EN

Collagens are a family of fibrous proteins which are a major component of the extracellular matrix (ECM) in animal organisms. These proteins are found in most tissues and organs (bones, cartilages, skin, ligaments, tendons, corneas). The main functions of collagens include the maintenance of structural integrity, elasticity and tensile strength of the connective tissue. Macromolecules from the collagen family are characterized by a unique structure rich in e.g. glycine, proline and hydroxyproline. The collagen structure consists of three left-handed polypeptide chains which are coiled around each other forming a right-handed rope-like super helix. This structure is stabilized by the presence of interstrand hydrogen bonds. To date, 29 types of collagen have been isolated and described. They differ from each other in structure, functions, and body distribution. Research development has allowed us to understand the structure and properties of native collagens which has resulted in the production of artificial collagen fibrils used in nanotechnology and biomedicine. Collagen materials are considered to be the most useful biomaterials in medicine

PL

Kolageny to rodzina białek fibrylarnych, będąca głównym składnikiem macierzy zewnątrzkomórkowej organizmów zwierzęcych. Białka te występują w większości tkanek i narządów, m.in. w kościach, chrząstkach, skórze, więzadłach, ścięgnach, rogówce. Podstawowym ich zadaniem jest utrzymanie integralności strukturalnej i sprężystości tkanki łącznej oraz jej wytrzymałości na rozciąganie. Kolageny charakteryzują się unikatową strukturą bogatą w aminokwasy, takie jak glicyna i prolina oraz hydroksyprolina. Głównym elementem struktury kolagenów są 3 lewoskrętne polipeptydowe łańcuchy, nawijające się wokół siebie i tworzące prawoskrętną konformację liny superhelisowej, która utrzymywana jest dzięki obecności wiązań wodorowych. Dotychczas udało się wyizolować i opisać 29 typów kolagenów charakteryzujących się odmienną strukturą, funkcją oraz występowaniem w organizmie. Rozwój technik badawczych umożliwił poznanie struktury i właściwości naturalnych białek kolagenowych, co z kolei zaowocowało produkcją syntetycznych włókien kolagenowych, wykorzystywanych w nanotechnologii czy biomedycynie. Materiały kolagenowe zaliczane są do najbardziej użytecznych biomateriałów ze względu na takie właściwości, jak minimalna toksyczność, niska antygenowość, wysoka biozgodność oraz biodegradowalność.

9

Właściwości i kliniczne możliwości zastosowania ludzkich komórek nabłonka owodni (HAEC)

63%

Gawryluk A. , Noszczyk B.

Current Gynecologic Oncology

|

2015

|

tom 13

|

nr 2

123-135

EN

In the contemporary medicine, undifferentiated progenitor cells of various origin and various degree of plasticity have become highly promising. Their most abundant, renewable and uncontroversial sources are placental tissues and umbilical blood. The only epithelial cells in this group come from the amnion which is used as a whole as an allogenic biological dressing. They have a range of unusual properties, such as the relative lack of histocompatibility antigens, plasticity (enabling their differentiation into a number of epithelial and mesenchymal cells) and the lack of neoplastic capacity. Amniotic epithelial cells are the only epithelial cells of the placenta. It is believed that they retain their progenitor (pluripotent) properties even in term pregnancies. This probably results from the fact that they omit the differentiation that accompanies gastrulation. Such features are typical of all placental cells which differ from amniotic epithelial cells only in their non-epithelial origin. In culture conditions, amniotic epithelial cells are characterized by a considerable plasticity: they can be stimulated to differentiate into adipocytes, chondrocytes, osteocytes, myocytes, cardiomyocytes, neurocytes, pancreatic cells and hepatocytes. To date, however, the attempts to direct their development towards the epidermis have not been successful. Obtaining multilayer epidermis in amniotic epithelial culture would be of considerable importance for tissue engineering of biological dressings. Amniotic membranes have been used for this purpose for many years, but because of their complex structure and metabolic requirements, they do not heal but dry up when applied to the wound. Some reports, however, indicate that the epithelium isolated from the amnion could be able to heal thus being suitable for allogenic grafts.

PL

Współczesna medycyna coraz większe nadzieje pokłada w niezróżnicowanych komórkach progenitorowych różnego pochodzenia i o różnym stopniu plastyczności. Ich najbardziej zasobnym, odnawialnym i niekontrowersyjnym źródłem wydają się tkanki łożyska i krew pępowinowa. Jedyne w tej grupie komórki nabłonkowe pochodzą z owodni, wykorzystywanej często w całości jako allogeniczny opatrunek biologiczny. Mają one szereg niezwykłych cech, takich jak względny brak ekspresji antygenów zgodności tkankowej, plastyczność (umożliwiająca różnicowanie w cały szereg komórek nabłonkowych i mezenchymalnych) oraz brak zdolności do nowotworzenia. Komórki nabłonka owodni są jedynymi nabłonkowymi komórkami łożyska. Uważa się, że nawet w donoszonej ciąży zachowują właściwości progenitorowe (pluripotencjalne). Wynika to prawdopodobnie z faktu, iż pomijają różnicowanie towarzyszące gastrulacji. Cechy te przejawiają zresztą wszystkie komórki łożyska, różniące się od komórek nabłonka owodni jedynie nienabłonkowym pochodzeniem. W hodowli komórki nabłonka owodni charakteryzują się dużą plastycznością: ulegają stymulacji do różnicowania w kierunku adypocytów, chondrocytów, osteocytów, miocytów, kardiomiocytów, neurocytów, komórek trzustki i hepatocytów. Dotychczas nie udało się jednak skierować ich rozwoju w kierunku naskórka. Uzyskanie nabłonka wielowarstwowego w hodowli komórek nabłonka owodni miałoby ogromne znaczenie dla inżynierii tkankowej opatrunków biologicznych. Błony owodniowe wykorzystywane są w tym celu od wielu lat, jednak wskutek złożonej struktury i wymagań metabolicznych nie ulegają wgajaniu – wysychają po położeniu na powierzchni rany. Niektóre badania wskazują natomiast, że nabłonek izolowany z owodni mógłby się wgajać, nadawałby się zatem do allogenicznych przeszczepów.

10

Bioaktywne materiały ceramiczne dla inżynierii tkankowej i medycyny regeneracyjnej

63%

Czechowska J. , Ślósarczyk A.

|

2011

|

tom R. 62, nr 3

17-22

PL

Obecnie wszystkie obszary medycyny regeneracyjnej skupiają się na poprawie jakości życia ludzkiego, poprzez zastępowanie brakujących lub uszkodzonych tkanek i organów na drodze odbudowy odpowiednich struktur organizmu. Nowa, w pełni funkcjonalna, żywa tkanka wytwarzana jest na bazie komórek, zazwyczaj osadzonych na matrycy lub skafoldzie, wspomagających jej rozwój. Nasz artykuł stanowi krótki przegląd literatury dotyczącej bieżących badań nad biomateriałami przeznaczonymi dla medycyny regeneracyjnej. Ze względu na szeroki zakres tematyki poszczególne książki oraz artykuły z tego obszaru nauki skupiają się na różnorodnych aspektach medycyny regeneracyjnej, natomiast poniższy artykuł stanowi ogólne omówienie bioceramicznych skafoldów przeznaczonych do odbudowy tkanki kostnej. Zaprezentowano w nim między innymi definicję inżynierii tkankowej oraz podział medycyny regeneracyjnej. W wyniku poważnego uszkodzenia tkanki zniszczeniu ulegają zarówno komórki jak też tzw. macierz zewnątrzkomórkowa (extracellural matrix, ECM). Ponieważ tkanki są wysoko zorganizowanymi strukturami, składającymi się nie tylko z komórek ale również z matrycy, dlatego w celu wytworzenia nowej tkanki należy zapewnić im syntetyczny lub naturalny substytut macierzy zewnątrzkomórkowej. Skafold stanowi trójwymiarowy substytut ECM służący jako konstrukcja niezbędna dla adhezji, proliferacji i migracji komórek. Prezentowany artykuł zawiera podstawowe informacje oraz wskazówki dotyczące projektowania systemów zapewniających uzyskanie prawidłowo funkcjonujących tkanek. Właściwości fizykochemiczne oraz biologiczne materiału, takie jak: biozgodność, bioaktywność, bioresorbowalność, chemia powierzchni, właściwości mechaniczne czy porowatość, są kluczowe do osiągnięcia sukcesu w aplikacji rusztowań komórkowych. Przedstawione zostały różne metody otrzymywania skafoldów charakteryzujących się odpowiednią porowatością i rozkładem wielkości porów. W artykule przedyskutowane oraz podsumowane zostały zagadnienia dotyczące charakterystyki materiału oraz możliwości osiągnięcia odpowiedniego składu, mikrostruktury i chemii powierzchni, którym należy sprostać, aby spełnić oczekiwania stawiane idealnym biomateriałom dwudziestego pierwszego wieku przeznaczonym na skafoldy kostne.

EN

Nowadays whole fields of regenerative medicine have a main aim to improve the quality of human life by replacing missing or damaged tissues and organs through rebuilding suitable body structures. The new, fully functional living tissue is fabricated using cells which are usually associated with matrix or scaffold to guide tissue development. Our article is a brief review of the literature regarding current research focused on the biomaterials for regenerative medicine. While certain, accessible books and journal articles address various aspects in the above broad field of science, this is the comprehensive text focusing on the bioceramic scaffolds for bone tissue engineering. Among others the definition of tissue engineering and classification of regenerative medicine was presented. When the tissue is severely damaged not only large number of cells but also extracellular matrix (ECM), are lost. Because tissue represent highly organized structure consisting of cells but also a matrice we should provide an artificial or biologically derived matrice substitute for cells to create a new tissue. Scaffold servers as a three dimensional ECM analog which acts as a construction required for adhesion, proliferation and migration of cells. Presented article includes basic information and suggestion for developing systems needed to produce properly functioning tissues. The physicochemical and biological properties of the material, such as: biocompatibility, bioactivity, biodegradability, surface chemistry, mechanical properties and porosity are inherent in the success of the scaffold application. Various methods of obtaining scaffolds with appropriate porosity and pore size distribution were presented. The article discuss and summarized challenges according to material characteristic and the opportunities for tailoring their composition, microstructure and surface chemistry to meet the properties of ideal biomaterials for twenty-first century bioceramic scaffolds.

11

Porowate nośniki korundowe do zastosowania w inżynierii tkankowej.

51%

Jaegermann Z. , Michałowski S. , Karaś J. , Chróścicka A. , Lewandowska-Szumieł M.

|

2006

|

tom R. 57, nr 4

16-20

PL

Niniejszy tekst opisuje próby wytworzenia porowatych nośników korundowych i ich zastosowanie w hodowli komórkowej. Badania właściwości fizycznych i mikrostruktury wytworzonych materiałów zarówno gęstych, formowanych przez prasowanie jak i pianek korundowych otrzymanych metodą matrycy organicznej wykazały, że mogą one służyć jako nośniki do hodowli komórek. Obserwacje morfologiczne hodowli ludzkich komórek osteogennych (osteoblastów) potwierdziły dobrą tolerancję badanych materiałów korundowych, co daje szanse na otrzymanie prawidłowej tkanki kostnej in vitro w hodowlach długookresowych na badanych podłożach.

EN

Text presents results of research on porous alumina carriers and their application for cell culture. Tests of microstructure and physical properties of dense materials formed by pressing as well as porous alumina foams formed by polyurethane sponge method showed that they can be used as support for cell culture. Morphological observations of osteoblasts cultured on the surface of tested materials proved good tolerance of cells to alumina. Obtaining bone tissue in vitro during long-term culture on the investigated materials, seems thus very probable.