Stechiometria i kinetyka procesów metabolicznych wybranych drobnoustrojów

• Autorzy: Krzystek, L.

Warianty tytułu

EN

Stoichiometry and kinetics of matabolic process in selected microorganisms

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

Podstawą ilościowej analizy metabolizmu drobnoustrojów jest formułowanie stechiometrii indywidualnych reakcji, a następnie szlaków metabolicznych, które stanowią punkt wyjścia dla przeprowadzenia bilansów masy i energii. Umożliwia to opracowywanie metod ekonomicznego planowania i kierowania procesem produkcyjnym oraz matematycznego opisu przebiegu danego procesu. W opracowaniu zawarto założenia teoretyczne oraz praktyczne zastosowanie bilansów masy i energii. Omówiona została stechiometria bioprocesów, wyprowadzono ogólne zależności dla bilansów masy i energii do opisu metabolicznego wzrostu drobnoustrojów i tworzenia produktów. Wyjaśniono znaczenie wynikających z bilansów współczynników wydajności oraz zależności między współczynnikami stechiometrycznymi a doświadczalnymi współczynnikami wydajności. Analizowano ograniczenia dla teoretycznych współczynników wydajności biomasy i produktów w bioprocesach. Przedstawiono analizę zgodności danych doświadczalnych na podstawie prostego modelu metabolicznego, uzupełnioną o zaproponowaną zależność opisującą wykorzystanie energii w postaci ATP. Przedstawiono również zastosowanie bilansów w analizie kinetycznej procesów metabolicznych. Teorie tę zilustrowano przykładami procesu wytwarzania biomasy Kluyveromyces fragilis, produkcji etanolu przez Saccharomyces cerevisiae oraz produkcji kwasu cytrynowego przez Aspergillus niger. Na podstawie przeprowadzonych badań doświadczalnych, uwzględniając specyfikę powyższych procesów, sformułowano stechiometrię, bilanse masy i energii, wyznaczono współczynniki wydajności. Sprawdzono zgodność otrzymanych wyników i prawidłowość przebiegu procesu. Wyznaczono zapotrzebowanie energii na procesy przemiany podstawowej i porównano z danymi literaturowymi. Uzyskano bardzo dobrą zgodność wyników obliczeń teoretycznych i danych doświadczalnych. Opracowano model kinetyczny opisujący przebieg procesu wytwarzania kwasu cytrynowego przez Aspergillus niger. Zaproponowana stechiometria obejmuje zarówno procesy zachodzące podczas wzrostu pleśni jak i produkcji kwasu cytrynowego. Do opisu większości szybkości reakcji zastosowano zależność Michaelis'a-Menten oraz odpowiednie równania kinetyczne uwzględniające inhibicję. Przeprowadzono obiczenia symulacyjne dla procesu okresowego i stwierdzono, że zaproponowany model matematyczny bardzo dobrze odzwierciedla charakter zmian stężeń analizowanych substratów i produktów.

EN

A quantitative analysis of the metabolism of microorganisms is based on formulation of the stoichiometry of individual reactions, and next metabolic pathways which constitute a basis for mass and energy balances. This enables a development of the methods of economic planning and management of production processes and mathematical description of particular processes. The study presents theoretical assumptions and practical applications of mass and energy balances. Stoichiometry of bioprocesses was discussed, general relationships for mass and energy balances were derived for the description of metabolic growth of microorganisms and product formation. The significance of yield coefficients resulting from the balances and relations between stoichiometric coefficients and experimental yield coefficients were explained. Restrictions for theoretical yield coefficients of biomass and products during bioprocesses were analyzed. Agreement of experimental data was analyzed using a simple metabolic model completed with a proposed relation describing the recovery of energy in the form of ATP. Applications of the balances in the kinetic analysis of metabolic processes were presented. This theory was illustrated by examples of the process of production of Kluyveromyces fragilis biomass, ethanbl production by Saccharomyces cerevisiae and citric acid production by Aspergillus niger. On the basis of experimental investigations, taking into account characteristics of these processes, the stoichiometry and mass and energy balances were formulated, and yield coefficients were determined. Agreement of the results and correctness of the process was checked. Energy demand for basic metabolic processes was determined and compared with theoretical data. Very good agreement of the results of theoretical calculations and experimental data was obtained. A kinetic model which described citric acid production by A. niger was developed. The proposed stoichiometry covers both the processes which take place during mould growth and citric acid accumulation. For the description of most reaction rates the Michaelis-Menten kinetics and relevant kinetic equations taking into account the inhibition were used. A simulation was made for a batch process and it was found that it illustrated very well the character of changes in experimental data.

Słowa kluczowe

PL

drobnoustroje; procesy metaboliczne; bilans masy i energii; model kinetyczny; stechometria

EN

stoichiometry; microorganisms; metabolic processes; mass and energy balances; kinetic model

• Czasopismo: Zeszyty Naukowe. Rozprawy Naukowe / Politechnika Łódzka
• Rocznik: 2002
• Tom: Z. 303
• Strony: 5-114
• Opis fizyczny: Bibliogr. 122 poz.

Twórcy

autor

Krzystek, L.

Bibliografia

• [1] Stephanopoulos G.N., Aristidou A.A., Nielsen J.: Metabolic Engineering. Principles and Methodologies. Academic Press, San Diego (1998).
• [2] Nielsen J., Villandsen J.: Bioreaction Engineering Principles. Plenum Press, New York (1994).
• [3] Erickson L.E., Minkevich I.G., Eroshin V.K.: Application of mass and energy balance regularities in fermentation. Biotechnology and Bioengineering, 20, 1595-1621 (1978).
• [4] Roels J.A.: Energetics and Kinetics in Biotechnology. Elsevier, Amsterdam (1983).
• [5] Bailey J.E., Ollis D.F.: Biochemical Engineering Fundamentals, 2nd ed., Mc-Graw-Hill Book Co., New York (1986).
• [6] Shuler M.L., Kargi F.: Bioprocess Engineering: Basic Concepts. PTR Prentice Hall, Englewood Cliffs, New Jersey (1992).
• [7] Szewczyk K.W.: Bilansowanie i kinetyka procesów biochemicznych. Wydawnictwa Politechniki Warszawskiej, W-wa (1993).
• [8] Pirt S.J.: Principles of Microbe and Cell Cultivation. Blackwell, Oxford (1975).
• [9] Andrews G.: Estimating cell and product yields. Biotechnology and Bioengineering, 33, 256-265 (1989).
• [10] Krzystek L., Ledakowicz S.: Yield and maintenance coefficients in S. cerevisiae cultures. Journal of Chemical Technology and Biotechnology, 71, 197-208 (1998).
• [11] Minkevich I.G., Eroshin V.K.: Productvity and heat generation of fermentation under oxygen limitation. Folia Microbiologica, 18, 376- 385 (1973).
• [12] Erickson L.E.: Energetic efficiency of biomass and product formation. Biotechnology and Bioengineering, 21, 725-743 (1979).
• [13] Erickson L.E.: Growth and product energetic yields of Rhodopseudomonas sphaeroides S in dark and aerobic chemostat cultures. Journal of Fermentation Technology, 58, 1, 55-59 (1980).
• [14] Auberson L.C.M., von Stockar U.: A unified stoichiometric model for oxidative and oxidoreductive growth of yeasts. Biotechnology and Bioengineering, 40, 1243-1255 (1992).
• [15] Cooney M J., Marison I.W., van Gulik, W.M., von Stockar U.: Calorimetric and stoichiometric analysis of growth of Kluyveromyces fragilis in continuous culture: nitrogen limitation imposed upon carbonlimited growth. Applied Microbiology and Biotechnology, 44, 643-653 (1996).
• [16] Erickson L.E., Minkevich I.G., Eroshin V.K.: Utilization of massenergy balance regularities in the analysis of continuous culture data. Biotechnology and Bioengineering, 21, 575-591 (1979).
• [17] Ferrer A., Erickson L.E.: Evaluation of data consistency and estimation of yield parameters in hydrocarbon fermentations. Biotechnology and Bioengineering, 21, 2203-2233 (1979).
• [18] Röhr M., Kubicek Ch.P., Zehentgruber O., Orthofer R.: Accumulation and partial re-consumption of polyols during citric acid fermentation by A. niger. Applied Microbiology and Biotechnology, 27, 235-239 (1987).
• [19] Birou B., Marison I.W., von Stockar U.: Calorimetric investigation of aerobic fermentations. Biotechnology and Bioengineering, 30, 650-660 (1987).
• [20] von Stockar U., Birou B.: The heat generated by yeast cultures with a mixed metabolism in the transition between respiration and fermentation. Biotechnology and Bioengineering, 34, 86-101 (1989).
• [21] Krzystek L., Miśko A.: Zastosowanie bilansu węgla i energii w produkcji biomasy T. cutaneum. XV Ogólnopolska Konferencja Naukowa Inżynierii Chemicznej i Procesowej, Gdańsk, 12-15 wrzesień 1995, Materiały Konferencyjne, tom IV, 143-146 (1995).
• [22] Szewczyk K.W.: Bilanse elementarne denitryfikacji. XVI Ogólnopolska Konferencja Naukowa Inżynierii Chemicznej i Procesowej, 22-25 wrzesień, Kraków-Muszyna 1998, Materiały Konferencyjne, tom III, 397-400 (1998).
• [23] Szewczyk K.W.: Bilansowanie procesu denitryfikacji. Inżynieria Chemiczna i Procesowa, Zeszyty Naukowe PŁ, 26 (822), 69-74 (1999).
• [24] Krzystek L., Ledakowicz S.: Stoichiometric analysis of Kluyveromyces fragilis growth on lactose. Journal of Chemical Technology and Biotechnology, 75 (12), 1110-1118 (2000).
• [25] Jeleń P.: Whey: composition, properties, processing and uses. In: Encyklopedia of Food Science and Technology, ed. Hui YH, Wiley & Sons, New York, vol. 4, 2835-2845 (1992).
• [26] Kisaalita W.S., Lo K.V., Pinder K.L.: Influence of whey protein on continuous acidogenic degradation of lactose. Biotechnology and Bioengineering, 36, 642-646 (1990).
• [27] Castillof. J: Lactose metabolism by yeasts. In: Yeast Biotechnology ' and Biocatalysis, eds. Verachtert H., De Mor R., Marcel Dekker, New York, 297-320 (1990).
• [28] Litchfield J.H.: Single-cell proteins. Science, 219, 740-746 (1983).
• [29] Moresi M., Patete M., Trunfio A.: Scaling-up of a batch whey fermentation by Kluyveromyces fragilis. Applied Microbiology and Biotechnology, 31, 495-501 (1989).
• [30] Cristiani-Urbina E., Netzahuatl-Munoz A.R., Manriquez-Rojas F.J., Juarez-Ramirez C., Ruiz-Ordaz N., Galindez-Mayer J.: Batch and fed-batch culures for the treatment of whey with mixed yeast cultures. Process Biochemistry, 3 5 ,649-657 (2000).
• [31] Michalski H., Jamroz T., Sencio B.: Bioutylizacja modelowego ścieku przemysłu mleczarskiego w fermentorach laboratoryjnych różnej konstrukcji. Biotechnologia, 4 (23), 163-174 (1993).
• [32] Kramarz M.: Możliwości otrzymywania biomasy drożdży paszowych na podłożu serwatkowym o zmodyfikowanym składzie chemicznym. Prace Naukowe Akademii Ekonomicznej we Wrocławiu. Technologia, 313, 67-73 (1985).
• [33] Ghaly A.E., Ben-Hassan R.M., Mansour M.H., Nassar M.A.: Modeling batch production of single cell protein from cheese whey. I: Kluyveromyces fragilis growth. Applied Biochemistry and Biotechnology, 43, 1-14 (1993).
• [34] Ghaly A.E., Ben-Hassan R.M., Mansour M.H., Nassar M.A.: Modeling batch production of single cell protein from cheese whey. II: Lactose metabolism. Applied Biochemistry and Biotechnology, 43, 15- 24 (1993).
• [35] Ghaly A.E., Ben-Hassan R.M., Mansour M.H., Nassar M.A.: Modeling batch production of single cell protein from cheese whey. III: Oxygen utilization. Applied Biochemistry and Biotechnology, 43, 25-36 (1993).
• [36] Ghaly A.E., Ben-Hassan R.M.: Kinetics of batch production of single cell protein from cheese whey. Applied Biochemistry and Biotechnology, 50, 79-92 (1995).
• [37] Ben-Hassan R.M., Ghaly A.E., Ben-Abdallah N.: Metabolism of cheese whey lactose by Kluyveromyces fragilis for energy and growth under batch condition. Applied Biochemistry and Biotechnology, 33, 97- 115(1992).
• [38] Ghaly A.E., Ben-Hassan R.M., Ben-Abdallah N.: Utilization of cheese whey lactose by Kluyveromyces fragilis for energy and growth under continuous fermentation. Applied Biochemistry and Biotechnology, 36, 13-34 (1992).
• [39] von Stockar U., Auberson L.C.M.: Chemostat cultures of yeasts, continuous culture fundamentals and simple unstructured mathematical models. Journal of Biotechnology, 22, 69-88 (1992).
• [40] Pinheiro R., Belo I., Mota M.: Air pressure effects on biomass yield of two different Kluyveromyces strains. Enzyme and Microbial Technology, 26, 756-762, 2000.
• [41] Moresi M.H., Trunflo A., Parente E.: Kinetics of continuous whey fermentation by Kluyveromyces fragilis. Journal of Chemical Technology and Biotechnology, 49, 205-222, 1990.
• [43] Cristiani-Urbina E., Netzahuatl-Munoz A.R., Manriquez-Rojas F.J., Juarez-Ramirez C., Ruiz-Ordaz N., Galindez-Mayer J.: Batch and fed-batch cultures for the treatment of whey with mixed yeast cultures. Process Biochemistry, 35, 649-657, 2000.
• [44] Krzystek L., Ledakowicz S.: Kinetyka i stechiometria zdrożdżowania modelowego ścieku przemysłu mleczarskiego przez Kluyveromyces fragilis. Zeszyty Naukowe PŁ, Inżynieria chemiczna i procesowa, 822 (26), 29-34 (1999).
• [45] Krzystek L., Ledakowicz S.: Growth and stoichiometry of Kluyveromyces fragilis in batch aerobic cultures. 9th European Congress on Biotechnology, Brussels, Belgium, 11-15 July 1999, Proceedings on CD-ROM, ISBN 805215-1-5 ©, ECB9/2792-B, 1-6 (1999-2000).
• [46] Krzystek L., Ledakowicz S.: Energetics of. K. fragilis growth. 2nd European Symposium on Biochemical Engineering Science, 16-19 September 1998, Proceedings ofESBES-2, 250 (1998).
• [47] Krzystek L., Ledakowicz S.: Zastosowanie bilansów masy i energii do opisu metabolizmu drobnoustrojów. XVI Ogólnopolska Konferencja Naukowa Inżynierii Chemicznej i Procesowej, 22-25 wrzesień, Kraków-Muszyna 1998, Materiały Konferencyjne, tom I, 291-296 (1998).
• [48] Krzystek L., Jamroz T., Sencio B., Głuszcz P., Ledakowicz S.: The impact of different aeration conditions on whey bioutilization. "28 International Conference of the Slovak Society of Chemical Engineering, Tatranske Matliare, 21-25 May, 2001, Slovakia, Conference Materials, ISBN 80-227-1533-6, P327, 1-6 (2001).
• [49] Stryer L.: Biochemistry. 4th ed., Freeman, New York (1995).
• [50] Krzystek L., Nowicki L., Starzak M., Michalski H.: Studies on the kinetics of ethanol fermentation. 4th Symposium of the Socialistic Countries on Biotechnology, 26-30 May 1986, Varna, Bulgaria, Abstracts, 301, 1986.
• [51] Krzystek L., Nowicki L., Starzak M., Michalski H.: Matematyczne modelowanie kinetyki fermentacji etanolowej. II Ogólnokrajowa Konferencja Naukowa "Postępy Inżynierii Bioreaktorowej", Łódź, 25- 27 września 1985, Materiały Konferencyjne, tom I, 133-143 (1985).
• [52] Krzystek L., Nowicki L., Michalski H., Starzak M.: Strukturalny biochemiczny model fermentacji etanolowej. IV Ogólnokrajowa Konferencja Naukowa "Postępy Inżynierii Bioreaktorowej", Łódź, 20- 21 września 1990, Materiały Konferencyjne, 18 (1990).
• [53] Starzak M., Krzystek L., Nowicki L., Michalski H.: Macroapproach kinetics of ethanol fermentation by S.cerevisiae: experimental studies and mathematical modelling, Chemical Engineering Journal, 54, 211- 240 (1994).
• [54] Krzystek L., Michalski H., Starzak M.: Matematyczne modelowanie kinetyki fermentacji etanolowej. Zeszyty Naukowe PŁ, Inżynieria Chemiczna, 574 (18), 115-142 (1992).
• [55] Krzystek L., Ledakowicz S.: Współczynniki wydajności i zachowawcze S. cerevisiae w procesie fermentacji etanolowej, VI Ogólnokrajowa Konferencja Naukowa "Postępy Inżynierii Bioreaktorowej", Łódź, 23-24 września 1996, Materiały Konferencyjne, Nr P8, 1-4(1996).
• [56] Oura E.: Reactions leading to the formation of yeast cell material from glucose and ethanol. Report 8078, Alcon Keskuslaboratorio, Helsinki (1972).
• [57] Verduyn C., Postma E., Scheffers W.A., van Dijken J.P.: Energetics of Saccharomyces cerevisiae in anaerobic glucose-limited chemostat cultures. Journal of General Microbiology, 136, 405-412 (1990).
• [58] Dekkers de Kok H.E., Roels J.A.: Energetics of Saccharomyces cerevisiae CBS 426: Comparison of anaerobic and aerobic glucose limitation. Biotechnology and Bioengineering, 13, 1023-1035 (1981).
• [59] Kubicek C.P., Rohr M.: Citric acid fermentation. CRC Critical Reviews in Biotechnology, 3 (4), 331-373 (1986).
• [60] Kubicek C.P., Witteveen C.F.B., Visser J.: Regulation of organic acid production by Aspergilli. In: The Genus Aspergillus, ed. Powell K.A. et al., Plenum Press, New York, 135-145, 1994.
• [61] Röhr M., Kubicek C.P., Kominek J.: Citric acid. In: Biotechnology, eds.: Rehm H.-J. and Reed G., VCH, Wenheim, New York, vol. 6, Chapter 9, 307-345 (1996).
• [62] Röhr M.: A century of citric acid fermentation and research. Food Technology and Biotechnology, 36 (3), 163-171 (1998).
• [63] Praca zbiorowa: Citric Acid Biotechnology, eds.: Kristiansen B., Mattey M. and Linden J., Taylor & Francis Ltd, London, Philadelphia, (1999).
• [64] Röhr M., Kubicek C.P., Zehentgruber O., Orthofer R.: A balance of carbon and oxygen conversion rates during pilot plant citric acid fermentation by A. niger: identification of polyols as major by-products. International Journal of Microbiology, 1, 19-25 (1983).
• [65] Röhr M., Kubicek C.P., Zehentgruber O., Orthofer R.: Accumulation and partial re-consumption of polyols during citric acid fermentation by A. niger. Applied Microbiology and Biotechnology, 27, 235-239 (1987).
• [66] Nowakowska-Waszczuk A., Sokołowski A.: Application of carbon balance to submerged citric acid production by A. niger. Applied Microbiology and Biotechnology, 26, 363-364 (1987).
• [67] Krzystek L., Ledakowicz S.: Stoichiometry of citric acid production by A. niger. 2nd European Symposium on Biochemical Engineering Science, European Federation of Biotechnology, 16-19 September 1998, Proceedings ofESBES-2, 361 (1998).
• [68] Krzystek L., Ledakowicz S.: Energetics of Aspergillus niger growth and production of citric acid. "28 International Conference of the Slovak Society of Chemical Engineering, Tatranske Matliare, 21-25 May, 2001, Slovakia, Conference Materials on CD-ROM, ISBN 80- 227-1533-6, L54, 1-5 (2001).
• [69] Krzystek L., Ledakowicz S.: Mass and energy balance. In: "Citric Acid Biotechnology", eds.: Kristiansen B., Mattey M. and Linden J., published by Taylor & Francis Ltd, London, Philadelphia., Chapter 8, 121-133 (1999).
• [70] Krzystek L., Głuszcz P., Ledakowicz S.: Application of mass and energy balances to submerged citric acid production by A. niger. International Conference "Advances in Citric Acid Technology", 7-9 October 1996, Bratislava, Slovakia, Conference Materials, 27 (1996).
• [71] Krzystek L., Gluszcz P., Ledakowicz S.: Determination of Yield and Maintenance Coefficients in Citric Acid Production by A. niger, Chemical Engineering Journal, 62, 215-222 (1996).
• [72] Krzystek L., Gluszcz P., Ledakowicz S.: Wykorzystanie substratu w procesie produkcji kwasu cytrynowego przez A. niger. XV Ogólnopolska Konferencja Naukowa Inżynierii Chemicznej i Procesowej, Gdańsk, 12-15 wrzesień 1995, Materiały Konferencyjne, tom IV, 139-142 (1995).
• [73] Krzystek L., Głuszcz P., Ledakowicz S.: Yield Factors and Maintenance coefficients in citric acid production by A. niger. ’’Modeling for Improved Bioreactor Performance II - Modeling of Filamentous Fungi”, Symposium European Federation of Biotechnology, organized by the Working Party on Bioreactor Performance, 15-16 September 1994, Otocec, Slovenia, Conference Materials ed. by Berovic, M., Ljubljana, 59 (1994).
• [74] Sobotka M., Machon V., Seichert L., Ujcova E., Marschalkova Z.: Chemical engineering aspects of submerged production of citric acid. Folia Microbiologica, 30, 381-392 (1985).
• [75] Solomon B.O., Erickson L.E.: Biomass yields and maintenance requirements for growth on carbohydrates. Process Biochemistry, February-March, 44-49 (1981).
• [76] Bailey J.E., Ollis D.F : Biochemical Engineering Fundamentals, MacGraw-Hill, New York, 2nd edition (1986).
• [77] Varner J., Ramkrishna D.: Mathematical models of metabolic pathways. Current Opinion in Biotechnology, 10, 146-150 (1999).
• [78] Shuler M.L.: Single-cell models: promise and limitations. Journal of Biotechnology, 71, 225-228 (1999).
• [79] Tomita M.: Whole-cell simulation: a grand challenge of the 21st century. Trends in Biotechnology, 19 (6), 205-210 (2001).
• [80] Wayman F., Amy Kristiansen B.: Modelling the fermentation process. In: “Citric Acid Biotechnology” eds: Kristiansen B., Mattey M. and Linden J., Taylor & Francis Ltd, London, Philadelphia, Chapter 7,105-120 (1999).
• [81] Bajpai R.K., Reuss M.: A mechanistic model for penicillin production. Journal of Chemical Technology and Biotechnology, 30, 332-344 (1980).
• [82] Reuss M., Frohlich S., Kramer B., Messerschmidt K., Pommerening G.: Coupling of microbial kinetics and oxygen transfer for analysis and optimization of gluconic acid production with Aspergillus niger. Bioprocess Engineering, 1, 79-91 (1986).
• [83] Röhr M., Zehentgruber O., Kubicek C.P.: Kinetics of biomass formation and citric acid production by A. niger on pilot plant scale. Biotechnology and Bioengineering, 23, 2433-2445. 1981.
• [84] Goudar Ch.T., Strevett K.A.: Estimating growth kinetics of Pénicillium chrysogenum by nonlinear regression. Biochemical Engineering Journal, 1, 191-199 (1998).
• [85] Trinci A.P.J., Saunders P.T.: Tip growth of fungal hyphae. Journal of General Microbiology, 103, 243-252 (1977).
• [86] Bartnicki-Garcia S., Hergert F., Gierz G.: A novel computer model for generating cell shape: application tofungal morphogenesis. In: Kuhn P.J., Trinci A.P.J., Jung M.J., Goosey M.W., Copping L.G. (eds.), Springer, Berlin, Heidelberg, New York, 1990.
• [87] Cohen D.: Computer, simulation of biological pattern generation process. Nature, London, 216, 246-248 (1967).
• [88] Prosser J.I., Trinci A.P.J.: A model for hyphal growth and branching. Journal of General Microbiology, 111, 153-164 (1979).
• [89] Aynsley M., Ward A.C., Wright A.R A mathematical model for the growth of mycelial fungi in submerged culture. Biotechnology and Bioengineering, 35, 820-830 (1990).
• [90] Viniegra-Gonzales G., Saucedo-Castaneda G., Lopez-Isunza F., Favela-Torres E.: Symmetric branching model for the kinetics of mycelial growth. Biotechnology and Bioengineering. 42, 1-10 (1993).
• [91] Nielsen J., Krabben P.: Hyphal growth and fragmentation of P. chrysogenum in submerged cultures. Biotechnology and Bioengineering, 46, 588-598 (1995).
• [92] Krabben P., Nielsen J.: Modeling the mycelium morphology of Pénicillium species in submerged cultures. In: Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology, ed. Scheper Th., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, vol.60, 125-152 ( 1998).
• [93] Yang H., Reichl U., King R., Gilles E.D.: Measurement and simulation of the simulation of the morphological development of filamentous microorganisms. Biotechnology and Bioengineering, 39, 44-48 (1992).
• [94] Yang H., King R., Reichl U., Gilles E.D.: Mathematical model for apical growth, septation, and branching of mycelial microorganisms. Biotechnology and Bioengineering, 39, 49-58 (1992).
• [95] Lejeune R., Nielsen J., Baron G.V.: Morphology of Trichoderma resei QM 9414 in submerged cultures. Biotechnology and Bioengineering, 47, 609-615 (1995).
• [96] Lejeune R., Baron G.V: Modeling the exponential growth of filamentous fungi during batch cultivation. Biotechnology and Bioengineering, 60 (2), 169-179 (1998).
• [97] Megee R.D., Kinoshita S., Fredrickson A.G., Tsuchiya H.M.: Differentiation and product formation in molds. Biotechnology and Bioengineering, 12, 771-801 (1970).
• [98] Kristiansen B., Sinclair C.G.: Production of citric acid in continuous culture. Biotechnology and Bioengineering, 21, 297-315 (1979).
• [99] Minarik M., Marending T., Michalik P., Heinzle E.: Citric acid production from starch: Modelling, optimization and control. International Symposium "Modelling for Improved Bioreactor Performance", 27-28 September 1993, Papiemicka, Slovakia, Proceedings, ed. by BaleS V., Bratislava, 134-153 (1993).
• [100] Nestaas E., Wang D.I.C.: Computer control of the penicillin fermentation using the filtration probe in conjugation with a structured process model. Biotechnology and Bioengineering, 25, 781-796 (1983).
• [101] Nielsen J.: A simple morphologically structured model describing the growth of filamentous microorganisms. Biotechnology and Bioengineering, 41, 715-727 (1993).
• [102] Zangirolami T.C., Johansen C.L., Nielsen J., Jorgensen S.B.: Simulation of penicillin production in fed-batch cultivations using a morphologically structured model. Biotechnology and Bioengineering, 56 (6), 44-48 (1997).
• [103] Paul G.C., Thomas C.R.: A structured model for hyphal differentiation and penicillin production using Pénicillium chrysogenum. Biotechnology and Bioengineering, 51, 558-572 (1996).
• [104] Paul G.C., Syddall M.T., Kent C.A., Thomas C.R.: A structured model for penicillin production on mixed substrates. Biochemical Engineering Journal, 2, 11-21 (1998).
• [105] Matsumura M., Imanaka T., Yoshida T., Taguchi H.: Modelling of cephalosporin C production and its application tofed-batch culture. Journal of Fermentation Technology, 59, 115-123 (1981).
• [106] Gombert A.K., Nielsen J.: Mathematical modelling of metabolism. Current Opinion in Biotechnology, 11,180-186 (2000).
• [107] Torres N.V.: Modeling approach to control of carbohydrate metabolism during citric acid accumulation by Aspergillus niger: I. Model definition and stability of the steady state. Biotechnology and Bioengineering, 44, 104-111 (1994).
• [108] Torres N.Y.: Modeling approach to control of carbohydrate metabolism during citric acid accumulation by Aspergillus niger: II. Sensitivity analysis. Biotechnology and Bioengineering, 44, 112-118 (1994).
• [109] Torres N.V., Voit E.O., Gonzalez-Alcon C., Rodriguez F.: A novel approach for design an overexpression strategy for metabolic engineering. Application to the carbohydrate metabolism in the citric acid producing mould Aspergillus niger. Food Technology and Biotechnology, 36 (3), 177-184 (1998).
• [110] Alvarez-Vasquez F., Gonzalez-Alcon C., Torres N.V.: Metabolism of citric acid production by Aspergillus niger: Model definition, steady-state analysis and constrained optimization of citric acid production rate. Biotechnology and Bioengineering, 70, 82-108 (2000).
• [111] Krzystek L., Ledakowicz S.: Model strukturalny procesu produkcji kwasu cytrynowego przez A. niger. XVI Ogólnopolska Konferencja Naukowa Inżynierii Chemicznej i Procesowej, 22-25 wrzesień, Kraków-Muszyna 1998, Materiały Konferencyjne, tom III, 321-324 (1998).
• [112] Krzystek L., Ledakowicz S. Bizukojć M.: Kinetic modeling of citric acid production by A. niger. 28th Conference of the Slovak Society of Chemical Engineering, Tatranske Matliare, 21-25 May 2001, Slovakia, Conference materials on CD-ROM, ISBN 80-227-1533-6, L06, 1-7 ( 2001).
• [113] Krzystek L., Ledakowicz S., Bizukojć M.: Stoichiometry and kinetics of citric acid production by Aspergillus niger. 10th European Congress on Biotechnology, Madrid, Spain, 8-11 July 2001, Conference materials, ENG-93, 167 (2001).
• [114] Wolschek M.F., Kubicek Ch.P.: Biochemistry of citric acid accumulation by Aspergillus niger. In: “Citric Acid Biotechnology” eds: Kristiansen B., Mattey M. and Linden J., Taylor & Francis Ltd, London, Philadelphia, Chapter 2,11-32 (1999).
• [115] Rubio M.C., Maldonaldo M.C Purification and characterization of invertase from Aspergillus niger. Current Microbiology, 31, 80-83 (1995).
• [116] Torres N.V., Riol-Cimas J.M., Wolschek M., Kubicek C.P.: Glucose transport by Aspergillus niger. the low-affinity carrier is only formed during growth on high glucose concentrations. Applied Microbiology and Biotechnology, 44, 790-794 (1996).
• [117] Wayman F.M., Mattey M.: Simple diffusion is the primary mechanism for glucose uptake during the production phase of the Aspergillus niger citric acid process. Biotechnology and Bioengineering, 67 (4), 451-456 (2000).
• [118] Hondman D.H.A., Visser J.: Carbon metabolism. In: Aspergillus: 50 years on, eds: Martinelli S.D., Kinghom J.R., Elsevier, Amsterdam, London, New York, Tokyo, (1994).
• [119] Rizzi M., Baltes M., Theobald U., Reuss M.: In vivo analysis of metabolic dynamics in Saccharomyces cerevisiae: II. Mathematical model. Biotechnology and Bioengineering, 55 (4), 592-608 (1997).
• [120] Habison A., Kubicek С.Р., Roehr M.: Partial purification and regularory properties of phosphofructokinase from Aspergillus niger. Journal of Biochemistry, 209, 669-676 (1983).
• [121] Meixner-Monori B., Kubicek C.P., Roehr M.: Pyruvate kinase from Aspergillus niger a regulatory enzyme in glycolysis? Canadian Journal of Microbiology, 30, 16-22 (1984).
• [122] Herbert D., Phipps P.J., Strange R.E.: Chemical analysis of microbial cells. In: Methods in Microbiology, eds. Norris J.R., Ribbons D.W., Academic Press, London, 5B (1971).