Wyniki wyszukiwania - BazTech

1

Application of ƒRMSDchiral for mathematical description of mutual position between stereoisomers

Urniaz R. D.

Mathematica Applicanda

|

2015

|

Vol. 43, No. 1

37--48

EN

The ability of biological systems to recognize and distinguish between compounds is crucial for living systems. A detailed study of this mechanism seems to be an important supplement to the analysis of possible interactions between compounds and the environment. This process could be characterized by a variety of descriptions of compounds’ structural and physicochemical properties. The usual measure of variation in the positions of molecules in three dimensional space is the Root Mean Square Deviation (RMSD). Here, the traditional concept of RMSD was readjusted to fragment-level RMSD (ƒRMSD). This assumes a different way of selecting atoms in molecules. The main aim is to appropriately group atoms into sets with respect to their chemical properties. In the case of enantiomers, atoms are selected according to the Cahn-Ingold-Prelog priority rule. TheƒRMSDchiral algorithm is applied to characterize the differences in modes of binding for some cases arising during our studies of molecular models of complexes formed between stereoisomers and their protein targets.

PL

Jedną z głównych właściwości układów biologicznych, takich jak białka, jest zdolność do rozpoznawania specyficznych związków chemicznych, zwanych ligandami. Ligandy ze względu na ich budowę i właściwości fizykochemiczne mogą być sklasyfikowane do różnych grup systematycznych. Biorąc pod uwagę właściwości strukturalne jedną z najbardziej interesujących grup ligandów są stereoizomery. Stereoizomery są to związki chemiczne, które współdzielą ten sam zbiór atomów w cząsteczce (ten sam skład chemiczny), ale kolejność lub rodzaj wiązań jest różna. W konsekwencji ma to bezpośrednie przełożenie na różnice w przestrzennym ułożeniu atomów pomiędzy poszczególnymi stereoizomerami. Szczególnie interesującą grupą stereoizomerów są enancjomery, zaliczane do grupy izomerów optycznych. Enancjomery to stereoizomery, które pod względem strukturalnym stanowią dla siebie odbicia lustrzane, przez co niemożliwe jest ich przestrzenne nałożenie na siebie. Każdy enancjomer zawiera jeden lub więcej atomów będących centrami stereogenicznymi. Najcześciej spotykane centra stereogeniczne to centra chiralności. Przeważnie są to asymetryczne atomy węgla, do których przyłączono cztery różne od siebie grupy podstawników. Ponieważ każda z grup podstawników jest różna, biorąc pod uwagę ich ułożenie (kolejność fragmentów) względem centrum chiralnego można jednoznacznie określić ich przestrzenną konfigurację. Trzech chemików, R. S. Cahn, C. Ingold i V. Prelog, jako jedni z pierwszych zaproponowali jednoznaczny sposób rozróżniania i nazewnictwa enancjomerów. Reguła Cahn-Ingold-Prelog (CIP) zakłada jednoznaczny sposób ustalania przestrzennego rozmieszczenia podstawników względem atomu asymetrycznego. Ustalanie konfiguracji absolutnej wokół danego centrum chiralności przeprowadza się nadając poszczególnym grupom odpowiednie rangi (priorytet, pierwszeństwo) wynikające z ich sumarycznej masy molowej. Najwyższą rangę otrzymuje grupa posiadająca największą sumaryczną masę molową. Następnie klasyfikuje się kolejne grupy podstawników ustawiając wartość rangi zgodnie z malejącą masą molową podstawników. Jeśli patrząc od największego podstawnika do najmniejszego wzrok zatacza krąg zgodny z kierunkiem wskazówek zegara to konfiguracja absolutna jest oznaczana literą (R)- (do łac. rectus – prawy) , a gdy odwrotnie literą (S)- (od łac. sinister – lewy). Na Rysunku 1 zilustrowano dwa enacjomery aminokwasu seryny (R) - (Rysunku 1, niebieski) i (S) - (Rysunku 1, żółty). Każdy enancjomer zawiera jedno centrum chiralne oznaczone na rysunku, jako niebieskie lub żółte koło. W celu uproszczenia opisu w obu przypadkach grupy chemiczne enancjomerów zostały przydzielone do czterech grup (a, b, c, d). Fragmenty a, b, c, d (R) -seryny (niebieski związek) odpowiadają fragmentom a’, b’, c’, d’ (S) -seryny (żółty związek). Jak można zaobserwować położenie fragmentów b, c enancjomeru (R) nie odpowiada położeniu fragmentów b’, c’ (S)-seryny, pomimo zastosowanego obrotu o 180 stopni związki są dalej nienakładane na siebie. Ponieważ, zazwyczaj tylko jeden enancjomer jest biologicznie aktywny, zdolność do rozpoznawania i różnicowania enancjomerów przez układy biologiczne ma kluczowe znaczenie dla organizmów żywych. Dla przykładu podtyp NR3 receptora NMDA, aby zostać aktywowanym, musi związać glicynę oraz (R)-serynę. Można zatem przypuszczać, że jeśli preferowaną formą dla receptora jest (R)-seryna, to przeciwstawny enancjomer (S) prawdopodobnie nie będzie się mógł przyłączyć do receptora lub będzie się wiązał znacznie słabiej. Szczegółowe badania mechanizmów rozpoznawania związków chiralnych poprzez układy biologiczne wydają się być szczególnie istotne w przypadku takich obszarów nauki jak krystalografia, biologia strukturalna, biochemia czy farmakologia, ale także w naukach interdyscyplinarnych jak bioinformatyka, czy modelowanie molekularne. Badania zmiany przestrzennego ułożenia (kształtu) jednego enancjomeru względem drugiego wydają się być ważnym i istotnym uzupełnieniem analizy ich oddziaływań w układach biologicznych. Zazwyczaj do ilościowego opisu zmian w przestrzeni kartezjańskiej używa się parametru RMSD (ang. Root Mean Square Deviation), opisującego średnią zmianę odległości pomiędzy odpowiednimi atomami należących do porównywanych związków. Pomimo, iż RMSD jest szeroko stosowany w wielu dziedzinach nauki i wydaje się być uniwersalnym deskryptorem zauważono, że niższe wartości RMSD nie zawsze oznaczają najlepsze superpozycje (dopasowanie) związków w przestrzeni. Dlatego autorzy zaproponowali modyfikacje tradycyjnej koncepcji obliczania RMSD, jako fragmentaryczne RMSD ƒRMSD). Zakłada ona odmienny sposób selekcji atomów w cząsteczkach. W niniejszej publikacji zaprezentowano zastosowanie parametru ƒRMSD w przypadku enancjomerów posiadających jedno lub więcej miejsc chiralnych. W przypadku enancjomerów zawierających jedno centrum chiralne atomy są grupowane zgodnie z zasadą Cahn-Ingold-Prelog (CIP). Umożliwia to podział cząsteczki na trzy niezależne podgrupy atomów: atom zawierający centrum chiralności (ƒRMSDchiral 0), dwa fragmenty przyłączone do centrum chiralności o wyższym priorytecie CIP (ƒRMSDchiral 1) oraz dwa fragmenty przyłączone do centrum chiralności o niższym priorytecie CIP (ƒRMSDchiral 2). Przykładowy wybór atomów zgodnie z założeniami parametru ƒRMSD dla (R) - i (S) -seryny została przedstawiona na rysunku 2. W dalszej części pracy opisano szczegółowe zastosowanie parametru ƒRMSD oraz oceniono jego stosowalność w kontekście dokowania i dynamiki molekularnej związków chiralnych.

2

Okruchy XXVIII. Rozmyślania o czasie minionym

Siemion I. Z.

Wiadomości Chemiczne

|

2013

|

[Z] 67, 5-6

619--623

3

Oznaczanie czystości enancjomervcznej oraz kontrola międzyoperacyjna metodą HPLC w technologii wytwarzania optycznie czynnej substancji aktywnej na przykładzie winianu tolterodyny

Puchalska M., Zagrodzka J., Czerniec-Michalik E., Zezula M., Chmiel J., Łuniewski W., Zagrodzki B.

Przemysł Chemiczny

|

2012

|

T. 91, nr 3

358-364

PL

Przedstawiono izokratyczną chiralną metodę HPLC z detekcją UV stosowaną do oznaczania czystości enancjomerycznej L-(+)-winianu (R)-tolterodyny. Metodę zastosowano do kontroli międzyoperacyjnej procesu oczyszczania oraz do badania substancji aktywnej otrzymywanej w technologii opracowanej w Instytucie Farmaceutycznym. Opracowane procedury analityczne zostały zwalidowane zgodnie z wytycznymi ICH.

EN

Applicability of the isocratic chiral high-performance liq. chromatog. with UV detection for detn. of the enantiomeric purity of active pharmaceutical ingredients was successfully tested on an example of (R)-2-[3-(diisopropylamino)- 1-phenylpropyl]-4-methylphenyl L-(+)-tartarate. Contents of both (R) and (S) isomers were detd.

4

Spektrometria mas w rozróżnianiu związków chiralnych

Drabik E.

Wiadomości Chemiczne

|

2011

|

[Z] 65, 7-8

609-649

EN

The phenomenon of optical activity was discovered by Louis Pasteur in 1848. Since this time, chirality of organic compounds observed in biological systems has became a central theme in scientific research. Synthesis and quantitation of enantiomerically pure compounds is important for a wide range of applications. Chirally pure compounds are required not only by pharmacology, but they are also of interest in cosmetic and food industry and many other applications. Similarity of enantiomers in their chemical and physical properties, except for optical rotation, makes their separation and detection very difficult. Until now, many methods have been used for the enantioselective discrimination of organic compounds, including nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), circular dichroism (CD), capillary electrophoresis (CE) and chromatography (GC, HPLC), where an interference of a solvent cannot be excluded. Recent studies have shown that mass spectrometry (MS) is an alternative approach to traditional method for chiral recognition and determination of enantiomeric composition. Although, mass spectrometry has been considered as insensitive to chirality because enantiomers have the same mass and show identical mass spectra, it is now accepted as important tool for differentiating of enantiomeric compounds through their interactions with chiral reference molecules (Fig. 1). The ability to transfer diastereomeric non-covalent complexes between chiral selectors and analyte enantiomers, which differ in stability, into the gas-phase and measure such differences trough mass spectrometric ion abundances, has appeared with development of soft ionization techniques such electrospray ionization (ESI), fast atom bombardment (FAB) and matrix-assisted laser desorption/ionization (MALDI). Mass spectrometry-based methods for chiral recognition and quantitative determination of enantiomeric purity are attractive due to their speed, high sensitivity, low sample consumption, tolerance to impurities and ability to probe the analyte in a solvent free environment. Currently, there are four well-defined approaches for determining a measure of enantiomer discrimination, using either single-stage or tandem mass spectrometry. They can be classified into the following categories: (1) measurement of the relative abundance of diastereomeric complexes between chiral reference compound and the enantiomers (usually one isotopically labeled [10]), (2) enantioselective ion/molecule reaction between diastereomeric complexes and chiral or achiral reactants [11], (3) kinetic method [12] and (4) collision-induced dissociation (CID) of diastereomeric adducts in a tandem mass spectrometry (MS/MS) experiment [61, 62]. Over the past decade, new approaches to chiral separation and analysis of enantiomers have been introduced, where molecules are separated based on their mobility (ion mobility spectrometry) [66].

5

Środki ochrony roślin o budowie chiralnej

Morzycka B., Morzycki J. W.

Wiadomości Chemiczne

|

2003

|

[Z] 57, 9-10

855--876

EN

The agrochemical industry is continuously searching for new active compounds to combat pests. The main aim of this research is to develop new substances with lower application rates, increased selectivity and decreased undesired ecological impact. Most synthetic agrochemicals with chiral structure are marketed as racemates even though the desired biological activity may be derived from only one enantiopure isomer. However, some newly introduced compounds are marketed as the most biologically active stereoisomers. When agrochemicals have chiral structures, efforts should be made to define the mode of action, toxicity, and metabolic pathway of each enantiopure isomer. If there are large differences in the biological activities of individual stereoisomers, it is desirable to use only the most active one. In this review article some stereochemical aspects of several groups of important agrochemicals including aryloxypropanoate herbicides, acylanilides, triazine herbicides, ureas and cyanoacrylates, triazole fungicides, morpholine derivatives, organochlorine insecticides, pyrethroid insecticides, pheromones and antifeedants, and organophosphorus compounds, will be discussed.

6

Biokatalityczne i katalityczne metody syntezy związków chiralnych i bioaktywnych

Kamińska J. E.

Zeszyty Naukowe. Rozprawy Naukowe / Politechnika Łódzka

|

2002

|

Z. 312

3-75

PL

W rozprawie przedstawiono nowe, efektywne sposoby otrzymywania związków jednorodnych enancjomerycznie oraz bioaktywnych substancji achiralnych, głównie estrów, alkoholi i kwasów karboksylowych, przy wykorzystaniu katalizy enzymatycznej lub metod chemicznych, w których zastosowano niekonwencjonalne katalizatory lub nowe reagenty. Przeprowadzono próby enzymatycznego utleniania cytronellolu nadtlenkiem wodoru w obecności peroksydazy chrzanowej, które doprowadziły do wyjaśnienia sposobu utleniania wiązania podwójnego przez ten enzym i wykluczenia postulowanego uczestnictwa singletowego tlenu w procesie. Opracowano metodę enancjoselektywnej redukcji grupy karbonylowej 6-metylo-5-hepten-2-onu przy użyciu drożdży piekarskich i oceniono możliwości jej wykorzystania do redukcji kilku innych ketonów. Stosując acylowanie racemicznych alkoholi octanem winylu w obecności lipaz w rozpuszczalnikach organicznych otrzymano w dużej skali preparatywnej czyste enancjomerycznie związki: (1S)-(2-furylo)etanol, octan (1R)-(2-furylo)-etylu, octan (2S)-(2-furylo)-2-hydroksyetylu, dioctan (1R)-(2-furylo)etano-1,2-diolu, (S)-6-metylo-5-hepten-2-ol oraz octan (R)-6-metylo-5-hepten-2-ylu. Opracowano także procedurę diastereoselektywnego enzymatycznego acetylowania 1-(2,5-dihydro-2,5-dimetoksy-2-furylo)etanolu - alkoholu o trzech centrach stereogenicznych - dostarczającą mieszaniny diastereomerycznych octanów o konfiguracji 1R oraz alkoholi o konfiguracji 1S (nadmiar diastereomeryczny > 90%). Wszystkie wymienione produkty powiększają pulę chiralnych syntonów dostępnych w obu formach enancjomerycznych, niezbędnych w syntezie produktów naturalnych (antybiotyków, alkaloidów, steroidów, feromonów, insektycydów), ich modyfikowanych analogów oraz nowych związków czynnych biologicznie. Określono możliwości zastosowania niektórych handlowych lipaz jako katalizatorów w procesach enancjoselektywnego acetylowania kilku dalszych pochodnych furanu oraz innych 1-aryloetanoli, regioselektywnego acetylowania alifatycznych 1,2- i 1,3-dioli, estryfikacji alifatycznych kwasów dikarboksy-lowych α,ω-diolami, prowadzącej do makrocyklicznych 14÷18-członowych diestrów, potencjalnych nośników zapachu piżma. Poprzez wprowadzenie jonów miedzi(II) do syntetycznych szeroko-porowatych zeolitów otrzymano nowe katalizatory, które z powodzeniem zastosowano do cyklopropanowania alkenów za pomocą diazooctanu etylu. Przeprowadzono asymetryczne cyklopropanowanie 1,1-dichloro-4-metylo-1,3-pentadienu (prekursora insektycydów pyretroidowych) w obecności zeolitów zawierających chiralne kompleksy miedzi z L-aminokwasami.Określono aktywność i selektywność różnorodnych kwasowych katalizatorów w reakcji izomeryzacji tlenku α-pinenu do aldehydu kamfolenowego -półproduktu do syntezy związków o zapachu sandałowym. Opracowano nową metodę tworzenia wiązania estrowego polegającą na aktywacji grupy karboksylowej 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyną (CDMT) w obecności N-metylomorfoliny (NMM), a następnie katalizowanej przez bromek magnezowy lub 4-dimetyloaminopirydynę alkoholizie otrzymanej pochodnej triazynylowej. Wysoka reaktywność acyloksytriazyn w temperaturze pokojowej umożliwia otrzymywanie estrów z niestabilnych termicznie lub wrażliwych na katalizę kwasową alkoholi, a także z mało reaktywnych, rozgałęzionych w położeniu α, kwasów karboksylowych. Metodę rozszerzono na syntezę chiralnych estrów poprzez enancjoróżnicującą aktywację kwasu. Procedura ta umożliwia użycie racemicznego kwasu jako substratu, gdyż w procesie aktywacji grupy karboksylowej 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyną w obecności chiralnej trzeciorzędowej aminy następuje różnicowanie prowadzące do rozdziału racematu na enancjomery. Czwartorzędowe sole amoniowe otrzymywane in situ z chiralnych trzeciorzędowych amin i 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny stanowią nową generację enancjoróżnicujących odczynników kondensujących.

EN

Enzymatic catalysis as well as chemical methods, which include non-conventional catalysts or new type reagents have been utilized for preparation of enantiomerically pure compounds and bioactive achiral substances, mainly esters, alcohols and carboxylic acids. Oxidation of citronellol by means of hydrogen peroxide - horseradish peroxidase system does not result in formation of expected allylic diols obtained by photooxidation. The careful analysis of the products of this reaction permits to exclude participation of singlet oxygen as reactive species in oxidation mediated by peroxidase. Enantioselective reduction of 6-methyl-5-hepten-2-one by bakers' yeast was succesfully performed, however the method could not be extended for other ketones. (1S)-(2-Furyl)ethanol, (1R)-(2-furyl)ethyl acetate, (2S)-(2-furyl)-2-hyd-roxyethyl acetate, (1R)-(2-furyl)ethane-1,2-diol diacetate, (S)-6-methyl-5-hepten-2-ol and (R)-6-methyl-5-hepten-2-yl acetate were prepared by acylation of racemic alcohols with vinyl acetate in the presence of commercial lipases in organic solvents. Highly diastereoselective enzymatic acetylation of 1-(2,5-dihydro-2,5-dimethoxy-2-furyl)ethanol yielding (1R)- acetates and (1S)-alcohols (de > 90%) was also described. All these substances, accessible in both enantiomeric forms, are useful chiral synthons in preparation of natural products (antibiotics, alkaloids, steroids, pheromones, insecticides), their modified analogues or new bioactive compounds. Utility of some lipases as catalysts for enantioselective acetylation of other substituted furan derivatives and other 1-arylethanols, regio- and stereoselective acetylation of aliphatic 1,2- and 1,3-diols, and for preparation of macrocyclic diesters (macrocyclic musks) from dicarboxylic acids and diols was also examined. New catalysts were prepared by installing copper ions inside the synthetic wide pore zeolites and succesfully applied in cyclopropanation of alkenes with ethyl diazoacetate. Asymmetric cyclopropanation of 1,1-dichloro-4-methyl-1,3-pentadiene was achieved on copper zeolites after complexation of metal ion with natural amino acids as chiral ligands.Selectivity and activity of numerous acid catalysts in the isomerization of α-pinene oxide to campholenic aldehyde - the substrate for preparation of sandalwood odorants were studied. New method of ester synthesis was elaborated. 2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT) in the presence of tertiary amine has been used for activation of carboxyl group. Catalyzed by magnesium bromide and/or 4-dimethylaminopyridine (DMAP) alcoholysis of acyloxytriazine, very reactive intermediate, gives ester bond with excellent yield. High reactivity of acyloxytriazines makes possible preparation of esters from labile alcohols and sterically hindered α-branched carboxylic acids under mild reaction conditions. The method was extended to chiral ester synthesis by enantiodifferentiation during activation step. Racemic acid can be used as a substrate, because in the presence of chiral tertiary amine one enantiomer of acid reacts faster with 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine and simultaneous resolution of acid takes place during the activation step. Quaternary ammonium salts formed in situ, from CDMT and chiral tertiary amines can be regarded as new generation of enantiodifferentiating coupling reagents.

7

Chemia radiacyjna i powstanie życia na Ziemi

Zagórski P.

Wiadomości Chemiczne

|

2001

|

[Z] 55, 11-12

965-985

EN

Radiation chemistry, i.e. the chemical changes initiated by the absorption of ionizing radiations, have to be considered in three chapters of discussions on the mechanisms of origins of life on Earth. i: Much higher level of ionizing radiations on Earth than now, has given rise to intensive radiation chemistry. It played an important rôle in the formation of prebiotic organic compounds, by the abstraction of electrons from simple compounds, and leaving positive species, also very reactive. In the subsequent processes, free radicals were formed, which created new combinations and even the formation of compounds of increased molecular weight; chemical chain reactions were also initiated, all entirely at ambient temperature. However, all these reactions were not chiral in their nature, and, as far as the experiments indicate, were not able to replicate or to be amplified. ii: In the stadium of the creation of life in the "soup" formed by different variations of high energy chemistry, radiation chemistry does not seem to be important. In spite of initial great hopes, created by physicists, the reactions initiated by ionizing radiations were of low enantioselectivity i.e. were not able to enrich one of the enantiomere, or amplify effects which could appear initially. In particular, the hopes laid in the role of the violation of parity, e.g. in the case of b-radiation, as the force promoting chirality, were not fulfilled [c.f. 16]. iii: In the lack of reasonable mechanisms for the origins of life on Earth, many researchers are looking for origins of life from the outside of the Earth. However, that approach does not solve the problem of chiral synthesis and creates additional problems of the transportation of living matter. In that respect the radiation chemistry and its biological consequence - radiobiology is univocal: ionizing radiations, filling the universe, of action extended for years, cause total inactivation of every life, even the primitive one, like in the shape of viruses. The main destructive chemistry is dehydrogenation of live organisms and dry spores, which occurs even at low temperatures, close to absolute zero. Much lower doses, of single Gy (grays) to the whole body are sufficient to destroy the human life, already during the travel to and back from Mars. The shielding atmosphere of gases around the Earth is equivalent to 10 meters thick layer of concrete. A construction and operation of a ship, which could secure the survival of the crew, by making conditions of radiation background as safe as on Earth, is impossible. For the same reasons, radiation chemistry excludes the arrival of "aliens", E.T. etc on Earth. Radiation chemistry does not exclude the possibility of Life in any part of the Universe, sufficiently shielded, but shows impossiblity of the transportation of live precursors of our life to the Earth. The Life on Earth originated here and any models of its formation, if true, have to be a subject of reconstruction in the laboratory.