Wyniki wyszukiwania - BazTech

Ograniczanie wyników

Znaleziono wyników: 2

Liczba wyników na stronie

Wyniki wyszukiwania

Wyszukiwano:
w słowach kluczowych: receptory 5-HT1A

Sortuj według:

Ogranicz wyniki do:

Arylopiperazyny : ligandy receptorów serotoninowych 5-HT1A

Kowalski P.

Prace Naukowe. Chemia i Ochrona Środowiska / Akademia im. Jana Długosza w Częstochowie

2005

Vol. 9

13--27

Arylopiperazyny należą do jednej z grup ligandów receptorów serotoninowych 5-HT1A. Serotonina (5-hydroksytryptamina) jest neurotransmiterem, odgrywającym ważną rolę w Ośrodkowym Układzie Nerwowym (OUN). Zależność struktura-aktywność syntezowanych ligandów receptorów serotoninowych analizowana jest na podstawie testów in vitro i in vivo. Aktywność in vitro, najważniejsze źródło informacji o aktywności liganda do danego typu receptora, oceniana jest na podstawie stopnia wypierania selektywnie wiążącego się z nim radioliganda (np. [-3H]-8-OH-DPAT dla receptorów 5-HT1A). Wytypowane na podstawie badań in vitro ligandy (o powinowactwie do 50 nM) poddawane są z kolei testom behawioralnym (in vivo) na zwierzętach (myszach i szczurach), co pozwala na funkcjonalną charakterystykę (agonizm, antagonizm) ich oddziaływania z pre- i postsynaptycznymi receptorami OUN. Zrozumienie mechanizmu działania uganda z receptorem na poziomie molekularnym wymaga znajomości przestrzennej struktury liganda, receptora oraz kompleksu aktywnego ligand-receptor. Przestrzenna budowa receptora jest jednak wciąż nieznana. Nieznana więc jest także struktura kompleksu aktywnego ligand-receptor, chociaż eksperymenty mutagenetyczne pozwalają na określenie natury pewnych oddziaływań związku z biocząsteczką. Tak więc obecny stan wiedzy pozwala jedynie na tworzenie hipotetycznych modeli, tak receptora jak i jego kompleksu z ligandem. Jednym z najbardziej znanych ligandów receptorów serotoninowych 5-HT1A jest buspiron, charakteryzujący się wysokim powinowactwem i znaczną selektywnością w stosunku do innych podtypów receptorów serotoninowych. Elementy strukturalne buspironu znajdują się we wszystkich syntezowanych i analizowanych przez nas związkach. Aktywność otrzymanych połączeń do receptorów 5-HT1A oceniano w testach zarówno in vitro, jak i in vivo. Strukturę przestrzenną analizowano w oparciu o wyniki badań krystalograficznych, a konformacje w roztworach na podstawie pomiarów NMR. Efekty steryczne, które mogą mieć znaczenie dla zdolności wiązania liganda z receptorem, oceniano na podstawie wyników ESI-MS. W ostatnim czasie zsyntezowano połączenia z ograniczoną swobodą konformacji łańcucha alkilowego, które stanowią cenne narzędzia w modelowaniu oddziaływań ligand-receptor.

Arylpiperazines belong to one of the groups of serotonin 5-HT1A receptor ligands. Serotonin (5-hydroxytryptamine), is a neurotransmitter which plays an important role in the Central Nervous System. Structure-activity relationship studies of synthesized serotonin receptor ligands are based on results of in vitro and in vivo activities. In vitro activity, the most important source of the information, is the measure of ligands affinity for a target receptor, evaluated in the displacement experiments with specific radioligands (e.g. [ -3H]-8-OH-DPAT for 5-HT1A sites). Based on the in vitro results, selected ligands (with affinity up to 50 nM) are tested in vivo in mice and rats, what allows their functional characteristics (agonistic and antagonistic properties) at pre- and postsynaptic 5-HT1A receptors. The understanding of the mechanism of ligand-receptor interaction at the molecular level requires the knowledge about ligand's bioactive conformation, 3-dimensional structure of the receptor and ligand-receptor complex. Although the 3-dimensional structure of the receptor, and its complex with ligand are still unknown, mutagenic experiments provided some information about possible mode of ligand-receptor interactions. Generally, the present state of science in this filed allows us to form the hypothetical models only. Buspirone is one of the most thoroughly investigated 5-HT1A receptor ligand, which possesses a high affinity aud selectivity for the other subtypes of serotonin receptors. Thus, a majority of the new ligands, synthesized in our laboratory were based on the buspirone structure. Activity of those compounds was evaluated in in vitro aud in vivo tests. The 3-dimensional structures in solid state were obtained from the crystallographic data, whereas NMR methods were used to study conformations in the solution. The steric effects that may be important for the ligands affinity were analyzed using ESI-MS. Recently, ligands with the limited conformational freedom were synthesized and pharmacologically evaluated. Ligands of this type are important tools for modeling ligand-receptor inter actions.

Grupy farmakoforowe arylopiperazynowych ligandów receptorów serotoninowych 5-HT(1A)

Wesołowska A.

Wiadomości Chemiczne

2000

[Z] 54, 5-6

457-472

Of different subpopulations of G-coupled serotonin (5-HT) receptors, in the past decade the utmost attention has been focused on the 5-HT1A subtype. This review is concerned with the structure-activity relationships of some 5-HT1A receptor ligands belonging to the 1-arylpiperazine class. Literature data show that NAN-190, MM-77 and BMY 7378 which contain a 1-(o-methoxyphenyl)piperazine (1-MeOPhP) fragment have a very high 5-HT1A affinity and act as postsynaptic 5-HT1A receptor antagonists. It has been shown that the basic nitrogen atom and methoxy group in the arylpiperazine fragment are desired features of the structure for both the affinity and postsynaptic antagonism at 5-HT1A receptors, since (I) replacement of the 1-MeOPhP fragment by 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (THIQ) causes a dramatic loss of the 5-HT1A affinity (cf. 1 vs BMY 7378, 2 vs MM-77, 3 vs NAN-190), (II) modifications of the amide fragment (cf. MM-77 and MM-55 vs NAN-190) have no significant effect on their functional activity; like NAN-190, MM-77 and MM-55 are postsynaptic 5-HT1A antagonists, and (III) replacement of the 1-MeOPhP fragment by the 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolo system results in a significant loss of the 5-HT1A affinity and a lack of in vivo activity (cf. 4 vs NAN-190). Therefore it may be assumed that the 1-MeOPhP fragment present in the postsynaptic 5-HT1A antagonists plays a major role in the formation of a bioactive complex with 5-HT1A receptors. Another 5-HT1A ligand, buspirone - a second-generation anxiolytic - which contains a 1-(2-pyrimidynyl)piperazine (1-PP) fragment, is a postsynaptic 5-HT1A partial agonist. It is generally accepted that the buspirone molecule is recognized by the 5-HT1A receptor due to the presence of 1-PP. In other words, the 1-PP fragment of buspirone fulfills the minimal structure requirements defined by Hibert et al. for the interaction with the 5-HT1A binding site, one being the presence of an aromatic ring, and the other the presence of a basic nitrogen atom at a distance of 5.2-5.7 D. On the other hand, the terminal imide moiety offers an additional site of interaction with the 5-HT1A receptor, which results in a greatly enhanced affinity of buspirone in relation to 1-PP . The buspirone molecule is modified by replacing the 1-PP fragment with THIQ (compound MM199). Buspirone and MM199 are equipotent 5-HT1A ligands; moreover, MM199 has essentially the same functional profile at postsynaptic 5-HT1A receptors as does buspirone. Both these compounds are classified as partial agonists of postsynaptic 5-HT1A receptors. Furthermore, like buspirone, MM199 shows an antidepressant- and an anxiolytic-like activity in animal models. Its effects are antagonized by (S)WAY 100135, a 5-HT1A receptor antagonist, which suggests that potent antidepressant- and anxiolytic-like effects of MM199 are mediated by activation of 5-HT1A receptors. The obtained results permit a general conclusion that the basic nitrogen atom and the terminal bulky cycloimide moiety, but not the 2-pyrimidinyl group, are pivotal features of the buspirone structure, being directly involved in the formation of a bioactive complex with 5-HT1A receptors.