Wyniki wyszukiwania - BazTech

1

Etopozyd – frakcja wdychalna : dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

Soćko Renata

Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy

|

2019

|

Nr 2 (100)

19--47

PL

Etopozyd w temperaturze pokojowej jest ciałem stałym występującym w postaci białego lub żółtobrązowego, krystalicznego proszku. Jest stosowany jako lek przeciwnowotworowy o działaniu cytotoksycznym i antymitotycznym w leczeniu: nowotworów jądra, ostrej białaczki szpikowej, raka płuca, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka kory nadnerczy, raka żołądka, wątrobiaka zarodkowego, ostrej białaczki limfoblastycznej oraz nowotworów mózgu. Zalecany jest także w leczeniu mięsaka Ewinga oraz mięsaka Kaposiego skojarzonego z AIDS. Cytostatyk ten jest dostępny w kapsułkach przyjmowanych drogą pokarmową oraz w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Narażenie zawodowe na etopozyd występuje podczas jego: wytwarzania, konfekcjonowania i pakowania oraz stosowania w codziennej praktyce leczniczej oddziałów szpitalnych. Monografię wraz z propozycją normatywu higienicznego dla etopozydu opracowano w ramach kontynuacji prac nad ustalaniem wartości normatywów higienicznych dla cytostatyków. Według raportu Krajowego Konsultanta w dziedzinie pielęgniarstwa onkologicznego w 2010 r. liczba pielęgniarek zatrudnionych w placówkach onkologicznych wynosiła łącznie 5 077 (dane niepełne, obejmujące jedynie 12 województw). Na podstawie danych z Centralnego Rejestru Danych o Narażeniu na Substancje Chemiczne, ich Mieszaniny, Czynniki lub Procesy Technologiczne o Działaniu Rakotwórczym lub Mutagennym prowadzonego w Instytucie Medycyny Pracy w Łodzi narażenie na etopozyd w Polsce w ciągu ostatnich 3 lat miało tendencję rosnącą. W 2015 r. na substancję było narażonych 414 osób. Substancja ta nie została zaklasyfikowana urzędowo w Unii Europejskiej. Większość producentów i importerów etopozydu klasyfikuje go pod kątem działania rakotwórczego do kategorii 1B ze zwrotem zagrożenia: „może powodować raka” oraz do ostrej toksyczności po narażeniu drogą pokarmową do kategorii 4. Głównym skutkiem toksycznego działania etopozydu jako leku jest supresja czynności szpiku kostnego, w wyniku której dochodzi do: neutropenii, granulocytopenii i małopłytkowości, leukopenii, zwiększenia liczby megaloblastów w szpiku kostnym oraz objawów ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymiotów o lekkim lub średnim nasileniu), skurczu oskrzeli, stanu zapalnego błon śluzowych, uczucia niesmaku w ustach, łysienia oraz wtórnej białaczki. Według IARC istnieją ograniczone dowody działania rakotwórczego etopozydu na zwierzęta, natomiast są wystarczające dowody na działanie rakotwórcze etopozydu u ludzi w przypadku łącznego narażenia na cisplatynę i bleomycynę. W IARC zaklasyfikowano etopozyd jako substancję prawdopodobnie rakotwórczą dla ludzi (grupa 2A), a w połączeniu z cisplatyną i bleomycyną jako substancję rakotwórczą dla ludzi (grupa 1.). Działanie genotoksyczne etopozydu wykazano w badaniach przeprowadzonych na materiale ludzkim i zwierzęcym w warunkach in vitro bez aktywacji metabolicznej. Etopozyd powodował zarówno u ludzi, jak i u zwierząt doświadczalnych: występowanie aberracji chromosomowych, wzrost wymiany chromatyd siostrzanych, przerwanie obu lub jednej nici DNA oraz tworzenie mikrojąder. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach (myszach, szczurach, królikach) etopozyd wykazywał działanie teratogenne i embriotoksyczne. U kobiet leczonych etopozydem opisano występowanie przejściowych zaburzeń czynności jajników. Wpływ etopozydu na pracę jajników nie zależał jednak od dawki leku lecz od wieku pacjentki. Ponadto u kobiet leczonych etopozydem notowano spontaniczne porody. W niektórych przypadkach wykazano działanie embriotoksyczne leku. Nie stwierdzono wad wrodzonych u dzieci, których matki były leczone samym etopozydem lub w połączeniu z innymi cytostatykami, jak również u dzieci mężczyzn leczonych etopozydem. Skutkiem krytycznym działania etopozydu jako leku jest zahamowanie czynności szpiku kostnego. Najmniejszą dawkę terapeutyczną leku wyznaczono na poziomie 2,37 mg/kg mc./dobę. W Polsce dotychczas nie zostały ustalone wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń (NDS) etopozydu w środowisku pracy. Przy ustaleniu wartości NDS etopozydu uwzględniono następujące dane: − ustalone przez producentów etopozydu wartości dopuszczalnych poziomów narażenia zawodowego na tę substancję wynoszą 0,0003 lub 0,0007 mg/m3 , − dostępne wyniki badań ludzi i zwierząt nie pozwalają na ustalenie zależności dawka–skutek, − ze względu na działanie: genotoksyczne, rakotwórcze, teratogenne i wpływ na rozrodczość etopozydu w NIOSH przyjęto, że wartość OEL powinna być ustalona na poziomie mniejszym od stężenia 0,01 mg/m3 , − według klasyfikacji proponowanej przez grupę działającą w ramach „Globalnej strategii zarządzania ryzykiem” etopozyd powinien znaleźć się w kategorii zagrożenia 4., tj. substancji dla których wartość OEL w środowisku pracy powinna mieścić się w przedziale 0,001 ÷ 0,01 mg/m3 . Wartość NDS etopozydu zaproponowano na poziomie stężenia ekwiwalentnego do 0,1% najmniejszej stosowanej dawki terapeutycznej u ludzi (2,37 mg/kg mc.), podobnie jak w przypadku innych cytostatyków (np. N-hydroksymocznika, fluorouracylu). Przyjęto dodatkowy współczynnik niepewności „F” na poziomie 10 związany z odległymi skutkami narażenia, tj. działaniem: genotoksycznym, rakotwórczym i reprotoksycznym substancji. Wartość NDS frakcji wdychalnej etopozydu ustalono na poziomie 0,0017 mg/m3 . Nie ma podstaw merytorycznych do ustalenia wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) i wartości dopuszczalnego stężenia etopozydu w materiale biologicznym (DSB). Na podstawie danych ilościowych charakteryzujących wchłanianie przez skórę etopozydu, którego masa cząsteczkowa wynosi 588,56, oraz jego słabą rozpuszczalność w wodzie stwierdzono, że substancja charakteryzuje się niewielką zdolnością do przenikania przez skórę. Ze względu na stwierdzone działanie embriotoksyczne na ludzi oraz teratogenne i embriotoksyczne na zwierzęta doświadczalne substancję oznakowano literami „Ft” – substancja o działaniu szkodliwym na rozrodczość. Ponadto przyjęto oznakowanie zalecane przez producentów „Carc 1B” informujące, że jest to substancja rakotwórcza kategorii zagrożenia 1B. Zakres tematyczny artykułu obejmuje zagadnienia zdrowia oraz bezpieczeństwa i higieny środowiska pracy będące przedmiotem badań z zakresu nauk o zdrowiu oraz inżynierii środowiska.

EN

Etoposide at room temperature is a solid present in the form of a white or yellow-brown crystalline powder. It is an anticancer drug with cytotoxic and anti-mitotic activity, used to treat patients with testicular cancer, acute myelogenous leukemia, lung cancer, non-small-cell lung cancer, adrenal cortex cancer, gastric cancer, hepatoblastoma, acute lymphoblastic leukemia and brain tumors. It is also recommended for the treatment of Ewing sarcoma and Kaposi’s sarcoma associated with AIDS. This cytostatic is available in capsules taken with food and in a concentrate for a solution for infusion. Occupational exposure to etoposide occurs during its manufacture, confectioning, packaging and use in everyday treatment practices of hospital wards. The monograph, along with the proposal for a hygiene standard for etoposide, was developed as a continuation of work on the determination of the value of hygiene standards for cytostatics. According to the report of the National Consultant in the field of nursing in 2010 (incomplete data, covering only 12 voivodeships), in total 5077 nurses were employed in oncology facilities. On the basis of data from the Central Register of Data on Exposure to Carcinogenic or Mutagenic Substances, Mixtures, Agents or Technological Processes in Poland exposure to etoposide in Poland in the last three years has been growing. In 2015, 414 people were exposed to the substance. This substance has not been officially classified in the European Union. Most manufacturers of etoposide importers classify it for carcinogenic activity as category 1B with the following phrase on risk: May cause cancer and acute toxicity after oral exposure to category 4. The main effect of the toxicity of etoposide as a medicine is suppression of bone marrow function, which results in neutropenia, granulocytopenia and thrombocytopenia, leukopenia, an increase in the number of megaloblasts in bone marrow and gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting with mild to moderate intensity), bronchospasm, inflammation of mucous membranes, feelings of disgust in the mouth, baldness and secondary leukemia. According to the IARC, there is limited evidence of carcinogenicity of etoposide in animals, but there is sufficient evidence of carcinogenicity of etoposide in humans when there is combined exposure to cisplatin and bleomycin. In IARC, etoposide was classified as probably carcinogenic to humans (Group 2A), and in combination with cisplatin and bleomycin as a carcinogen for humans (Group 1). The genotoxic activity of etoposide has been demonstrated in studies performed on human and animal material in vitro without metabolic activation. Etoposide caused the occurrence of chromosomal aberrations in both humans and laboratory animals, increased sister chromatid exchange, double-strand break in DNA and the micronucleus formation. In laboratory animal studies (mice, rats, rabbits), etoposide was teratogenic and embryotoxic. In women treated with etoposide, transient ovarian dysfunction was reported. The effect of etoposide on ovarian function, however, did not depend on the dose, but on the patient’s age. In addition, spontaneous births were reported in women treated with etoposide. In some cases, the embryotoxic effects of the drug have been demonstrated. There were no congenital malformations in children whose mothers were treated with etoposide alone or in combination with other cytostatics, as well as in children of men treated with etoposide. The critical effect of the action of etoposide as a drug is bone marrow suppression. The lowest therapeutic dose of the drug was found at 2.37 mg/kg/day. In Poland, the maximum permissible concentrations (MAC) of etoposide in the work environment have not yet been established. The following data were taken into account when determining the MAC of etoposide: − occupational exposure levels established by etoposide manufacturers for this substance amount to 0.0003 or 0.0007 mg/m3 , − available results of human and animal studies do not allow to determine the dose-effect relationship, − due to the genotoxic, carcinogenic, teratogenic and reproductive effects of etoposide, NIOSH established that the OEL should be set at a level below 0.01 mg/m3 , − according to the classification proposed by the group operating within the framework of the “Global strategy of risk management”, etoposide should be in category 4, i.e., substances for which the OEL value in the work environment should be in the range of 0.001–0.01 mg/m3 . The MAC value of etoposide was proposed at the level of the concentration equivalent to 0.1% of the lowest therapeutic dose used in humans (2.37 mg/kg), similar to other cytostatics (e.g., N-hydroxyurea, fluorouracil). An additional uncertainty factor “F” of 10 was adopted, related to the long-term effects of exposure, i.e., genotoxic, carcinogenic and reprotoxic effects of the substance. The MAC of the inhalable fraction of etoposide was set at 0.0017 mg/m3 . There is no substantive basis to establish the value of the short-term (STEL) and permissible concentrations in biological material (DSB) for etoposide. Based on quantitative data characterizing skin absorption of etoposide, which has a molecular weight of 588.56 and its poor solubility in water, it has been found that the substance is characterized by a low ability to penetrate the skin. Due to the observed embryotoxicity in humans and teratogenic and embryotoxic etoposide in laboratory animals, the substance was marked with the letters “Ft” – a substance harmful for reproduction. In addition, the “Carc 1B” labeling recommended by the manufacturers, which indicates that this is a category-1B carcinogenic substance, has been accepted. This article discusses the problems of occupational safety and health, which are covered by health sciences and environmental engineering.

2

Etopozyd – frakcja wdychana : metoda oznaczania w powietrzu na stanowiskach pracy

Bonczarowska M., Mikołajewska K., Brzeźnicki S.

Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy

|

2018

|

Nr 2 (96)

161--173

PL

Etopozyd w temperaturze pokojowej jest ciałem stałym występującym w postaci białego lub żółto-brązowego, krystalicznego proszku bez zapachu. Jest substancją bardzo dobrze rozpuszczalną w metanolu i chloroformie. Głównym skutkiem toksycznego działania etopozydu jako leku jest supresja czynności szpiku kostnego oraz objawy ze strony układu pokarmowego, np.: nudności, wymioty, skurcz oskrzeli, stany zapalne błon śluzowych, uczucie niesmaku w ustach, łysienie oraz wtórne białaczki. Narażenie zawodowe na etopozyd dotyczy głównie pracowników służby zdrowia oraz osób zatrudnionych przy produkcji tego leku. Etopozyd może dostawać się do organizmu przez skórę lub drogą inhalacyjną. Eksperci Międzynarodowej Agencji ds. Badań nad Rakiem (IARC) zaklasyfikowali etopozyd jako czynnik prawdopodobnie rakotwórczy dla ludzi (grupa 2.A). Celem pracy było opracowanie i walidacja metody oznaczania stężeń frakcji wdychalnej etopozydu w powietrzu na stanowiskach pracy w zakresie od 1/10 do 2 zaproponowanej wartości NDS, zgodnie z wymaganiami normy europejskiej PN-EN 482+A1:2016-01. Do badań zastosowano zestaw do wysokosprawnej chromatografii cieczowej z tandemową detekcją mas. Rozdziałów chromatograficznych dokonywano przy użyciu kolumny analitycznej Supelcosil LC-18 o wymiarach 150 x 3 mm, o uziarnieniu 5 μm, którą wymywano mieszaniną metanolu i wody z dodatkiem kwasu mrówkowego. Metoda polega na: wyodrębnieniu frakcji wdychalnej i zatrzymaniu obecnego w powietrzu etopozydu na filtrze z włókna szklanego, ekstrakcji filtra za pomocą mieszaniny metanol: woda z dodatkiem (0,1%) kwasu mrówkowego i chromatograficznej analizie otrzymanego roztworu. Zaproponowany sposób ekstrakcji etopozydu z filtrów umożliwia wysoki odzysk analitu. Średnia (dla trzech stężeń) wartość współczynnika odzysku wynosi blisko 95%. Zależność wskazań detektora mas w funkcji stężeń etopozydu ma charakter liniowy (r = 0,9985) w zakresie stężeń 0,036 ÷ 1,44 μg/ml. Obliczone granice wykrywalności i oznaczania ilościowego wynoszą odpowiednio 0,0026 i 0,0086 μg/ml. Zastosowanie w oznaczeniach tandemowego spektrometru mas pozwala na selektywne i specyficzne oznaczenie etopozydu z frakcji wdychalnej w obecności innych leków cytostatycznych. Metoda zapewnia możliwość oznaczenia etopozydu na poziomie 0,0001 mg/m3, tj. na poziomie 1/20 zaproponowanej wartości NDS oraz spełnia wymagania normy PN-EN 482+A1:2016-01 stawiane procedurom oznaczania czynników chemicznych. Metoda oznaczania etopozydu została zapisana w postaci procedury analitycznej, którą zamieszczono w załączniku.

EN

Etoposide at room temperature is a fine white to yellow-brown crystalline odorless powder. Etoposide is one of the most widely used cytotoxic drugs and has strong antitumour activity in cases of small-cell lung cancer, testicular cancer or lymphoma. Occupational exposure to etoposide (mainly via skin contact or via inhalation route) may occur among group of healthcare workers or workers employed in the production of this drug. Exposure to etoposide can cause suppression of bone marrow function and gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, bronchospasm, inflammation of mucous membranes, hair loss and secondary leukemia. Agency for Research on Cancer (IARC) has classified etoposide as a compound probably carcinogenic to humans (Group 2.A) and in combination with cisplatin and bleomycin as carcinogenic to humans (Group 1). The aim of this study was to develop and validate a sensitive method for determining inhalable fraction of etoposide concentrations in workplace air in the range from 1/10 to 2 MAC values, in accordance with the requirements of Standard PN-EN 482. The study was performed using a liquid chromatograph with tandem mass detection (HPLC-MS/MS). All chromatographic analysis were perfomed with Supelcosil LC 18 150 × 3 mm analytical column, which was eluted with a mixture of methanol and water with 0.1% of formic acid. This method is based on collecting inhalable fraction of etoposide on glass fiber filter, extracting with a mixture of methanol: water with addition of formic acid (0.1%), and chromatographic determining of resulted solution with HPLC-MS/MS technique. The average extraction efficiency of etoposide from filters was 90%. The method is linear (r = 0.9985) within the investigated working range from 0.036 µg/ml to 1.44 µg/ml. The calculated limit of detection (LOD) and the limit of quantification (LOQ) were 0.0086 and 0.0026 μg/ml, respectively. The analytical method described in this paper, thanks to HPLC MS/MS technique, enables specific and selective determination of inhalable fraction of etoposide in workplace air in the presence of other compounds at concentrations from 0.0001 mg/m3 (1/20 proposed MAC value). The method is precise, accurate and it meets the criteria for measuring chemical agents listed in Standard No. EN 482. The method can be used for assessing occupational exposure to etoposide and associated risk to workers’ health. The developed method of determining etoposide has been recorded as an analytical procedure (see appendix).

3

High performance liquid chromatography in monitoring of concentrations of total and free etoposide in plasma

Skibińska Ł.

Chemia Analityczna

|

2001

|

Vol. 46, No. 6

849-855

EN

Etoposide is extensively used in anticancer therapy and highly bound (95%) to albumin in human plasma. The monitoring of total and free concentration of this drug could help individualize dosage regimen to improve clinical response and reduce hematological toxicity. A simple HPLC method for quantification of total and free etoposide in plasma is described. The method involves the addition of teniposide as .an internal standard, chloroform extraction and HPLC separation on a reversed phase Nucleosil Phenyl column using metha-nol-water-acetic acid (55:44:1) as a mobile phase. The effluent from the column was monitored at 240 nm. The method is selective, reproducible and sensitive. The detection limit for etoposide was 0.05ug m(-1). The feasibility of this method has been tested in 3 patients with bone marrow transplantation receiving etoposide during intravenous infusion. Any interference was not found from endogenous substances and co-administered with etoposide drugs (amicacin sulphate, ceftazidime, teicoplanin, ciclosporine).

PL

Etopozyd jest szeroko stosowanym lekiem w terapii przeciwnowotworowej w znacznym stopniu wiążącym się z białkami osocza (95%). Monitorowanie całkowitego stężenia eto-pozydu jak również frakcji wolnej leku ma na celu optymalizację terapii, zwiększenie skuteczności jego działania oraz zmniejszenie niepożądanych skutków ubocznych. Opracowano prostą metodę HPLC do oznaczania całkowitego stężenia i wolnej frakcji leku w osoczu stosując tenipozyd jako wzorzec wewnętrzny. Analizę chromatograficzną poprzedzono ekstrakcję leku z próbek biologicznych za pomocą chloroformu a rozdział substancji przeprowadzono na kolumnie Nucleosil Phenyl w odwróconym układzie faz stosując detektor spektrofotometryczny przy długości fali 240 nm. Fazę ruchomą stanowiła mieszanina metanolu, wody i kwasu octowego (55:44: l). Opisana metoda jest czuła, powtarzalna i selektywna. Granica oznaczalności etopozydu wynosiła 0.05ug ml(-1). Metodę sprawdzono oznaczając etopozyd w osoczu 3 chorych, u których przeprowadzono transplantację szpiku kostnego, otrzymujących lek w infuzji dożylnej. Zarówno endogenne substancje jak i leki podawane chorym łącznie z etopozydem (siarczan amikacyny, ceftazydyna, teikoplanina, cy-klosporyna) nie przeszkadzały w oznaczeniach.