3-Amino-1,2,4-triazol. Dokumentacja proponowanych wartości dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

• Autorzy: Struciński P.

Warianty tytułu

EN

3-Amino-1,2,4-triazole

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

3-Amino-1,2,4-triazol (amitrol) jest nieselektywnym, systemicznym herbicydem i regulatorem wzrostu roślin o szerokim spektrum działania stosowanym w zwalczaniu chwastów jednoliściennych i dwuliściennych, zarówno jednorocznych, jak i bylin, na takich obszarach nieużywanych rolniczo, jak: nieużytki, okolice linii kolejowych, tereny przemysłowe i rowy melioracyjne. Ponadto jest stosowany po zbiorach i/lub przed siewem (bądź sadzeniem) wielu upraw, m.in.: kukurydzy, rzepaku, ziemniaków czy pszenicy, a także w sadach owocowych, winnicach i uprawach roślin ozdobnych. Związek ten nie jest obecnie ani produkowany, ani konfekcjonowany w Polsce. Amitrol jest klasycznym przedstawicielem grupy zanieczyszczeń chemicznych zdolnych do zaburzania homeostazy układu hormonalnego. Podstawowy mechanizm działania amitrolu polega na selektywnym blokowaniu peroksydazy tarczycowej – kluczowego enzymu w cyklu reakcji biosyntezy trójjodotyroniny i tyroksyny u organizmów wyższych. Niedobór hormonów tarczycy wywołuje wzmożone wydzielanie przez podwzgórze tyreoliberyny (TRH), która z kolei działa na przedni płat przysadki i stymuluje ją do produkcji hormonu tyreotropowego (TSH). Ten z kolei wywołuje zwiększenie tempa podziału komórek tarczycy i unaczynienia gruczołu oraz pobudza go do wzmożonej biosyntezy trójjodotyroniny i tyroksyny. Przy zablokowanym szlaku biosyntezy hormonów tarczycy dochodzi do jej nadmiernego wzrostu. Doniesienia na temat toksyczności ostrej amitrolu w przypadku człowieka w dostępnym piśmiennictwie są nieliczne. Opisywany jest przypadek samobójczej próby 39-letniej kobiety, która spożyła preparat zawierający amitrol i diuron w dawce równoważnej 20 mg amitrolu/kg m.c., co nie wywołało u niej żadnych objawów zatrucia. Nieliczne dane wskazują na wywoływanie przez amitrol podrażnienia i zmian uczuleniowych na skórze. Badania kilku pracowników narażonych zawodowo na działanie amitrolu nie wykazały toksycznego oddziaływania związku na tarczycę. W retrospektywnych badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych w Szwecji w latach 70. i obejmujących okres od 1957 r. nie wykazano związku między narażeniem na amitrol a zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia chorób nowotworowych, w tym raka tarczycy. Amitrol jest związkiem wykazującym niewielką toksyczność ostrą w stosunku do różnych gatunków zwierząt. Wartości LD50 po podaniu per os sięgają 25 000 mg/kg m.c. u gryzoni, natomiast w przypadku narażenia drogą dermalną wynoszą do 15 000 mg/kg m.c. u gryzoni i powyżej 10 000 mg/kg m.c. u królików. Do najwyraźniejszych skutków podprzewlekłego i przewlekłego narażenia zwierząt laboratoryjnych (zwłaszcza szczurów) na amitrol jest powstawanie przerostu tarczycy (wola), a mikroskopowo – zmniejszenie komórek pęcherzykowych tarczycy i znaczne zmniejszenie zawartości w nich koloidu. Na podstawie 11- i 13-tygodniowych badań na szczurach, podczas których obserwowano zmiany funkcji narządu krytycznego, tj. tarczycy, wyznaczono poziom dawkowania równy 0,5 mg amitrolu/kg paszy, który nie wywołuje u zwierząt żadnych zmian w funkcjonowaniu gruczołu. Wartość ta pozwala na oszacowanie wartości NOAEL amitrolu na poziomie około 0,04 mg/kg m.c. Ogromna większość danych wskazuje, że amitrol badany w szerokim zakresie dawek nie wykazuje działania mutagennego. Działanie rakotwórcze amitrolu dotyczy przede wszystkim wywoływania zmian nowotworowych u zwierząt, przede wszystkim u gryzoni, w obrębie tarczycy, a także przysadki mózgowej. Zmiany te są wynikiem wzmożonej, wskutek działania amitrolu, proliferacji komórek pęcherzykowych tarczycy i w konsekwencji zwiększenia ryzyka wystąpienia spontanicznej mutacji i następnie jej utrwalenia. W 2001 r. IARC przeklasyfikowała amitrol z grupy 2B do grupy 3. Omawiana substancja działa fetotoksycznie jedynie w dużych dawkach. Otrzymane wyniki badań na zwierzętach nie upoważniają jednak do zaliczenia amitrolu do związków teratogennych czy mających wpływ na rozrodczość. Amitrol łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego i osiąga największe stężenie w tkankach i narządach w ciągu kilku godzin po podaniu. Większość substancji jest wydalana z moczem w ciągu pierwszych 24 - 48 h w formie niezmienionej, a tylko niewielka część jest przekształcana do 2 - 3 metabolitów, również wydalanych z moczem. Proponowaną wartość NDS równą 0,15 mg/m3 obliczono na podstawie wartości NOAEL wyznaczonej w 11 - -tygodniowych badaniach na szczurach, którą przeliczono na równoważne dla człowieka stężenie tego związku w powietrzu, a następnie podzielono przez odpowiednie współczynniki niepewności.

EN

3-Amino-1,2,4-triazole (amitrole) is a nonselective systemic triazole herbicide and plant growth regulator. Currently, the compound is not manufactured in Poland. Amitrol has effects on several biological systems but of most significance is its goitrogenic activity. It selectively inhibits thyroid peroxidase, which prevents the binding of inorganic iodine to tyrosine and reduces synthesis of thyroid hormones. It subsequently causes increased release of TSH, which continually stimulates growth of the thyroid gland. Amitrole has a very low toxicity to humans and laboratory animals. Studies have reported oral LD50 as high as 25000 mg/kg b.w., and the dermal LD50 as 15 mg/kg b.w. In 11- and 13-week feeding experiments on rats, the lowest dose which had not affected the activity of thyroid gland was equal to 0.5 mg/kg of diet, and the assessed NOAEL value was 0.04 mg/kg b.w./day. 27 Most assays have shown that amitrole does not elicit mutagenic action. In mouse and rat experiments, amitrole administered orally induced thyroid follicular-cell adenomas and carcinomas by a non-genotoxic mechanism involving altering the thyroid hormones homeostasis. The hepatocellular tumours seen in mice and a marginal increase in the incidence of benign pituitary adenomas in mice, were also produced by non-genotoxic mechanisms. In 2001, the International Agency for Research on Cancer reclassified amitrole from group 2B to group 3. The fetotoxic activity of amitrole was shown only in high, maternally toxic doses. It does not impair reproductive performance nor does it cause teratogenic malformations. The recommended maximum exposure limit (MAC) for amitrole of 0.15 mg/m3 is based on NOAEL (0.04 mg/kg b.w./day) derived from subchronic feeding studies in rats and relevant uncertainty factors. No STEL and BEI have been proposed.

Słowa kluczowe

PL

3-amino-1,2,4-triazol; amitrol; narażenie zawodowe; inhibicja peroksydazy tarczycowej; działanie wolotwórcze; działanie goitrogenne; przerost tarczycy; najwyższe dopuszczalne stężenie; NDS

EN

3-amino-1,2,4-triazole; amitrole; occupational exposure; inhibition of thyroid peroxidase; goitrogenic activity; hypertrophy of thyroid gland; maximum admissible concentration; occupational exposure level

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2005
• Tom: Nr 4 (46)
• Strony: 5--27
• Opis fizyczny: Bibliogr. 60 poz., rys., tab.

Twórcy

autor

Struciński P.

• Państwowy Zakład Higieny – Instytut Naukowo-Badawczy 00-791 Warszawa ul. Chocimska 24

Bibliografia

• 1. ACGIH (2000), (baza danych).
• 2. Andersen K.J., Leighty E.G., Takahashi M.T. (1972) Evaluation of herbicides for possible mutagenic properties. J. Agric. Food Chem. 20, 649-656.
• 3. Axelson O., Sundell L. (1974) Herbicide exposure, mortality and tumor incidence. An epidemiological investigation on Swedish railroad workers. Work Environ. Health 11, 21-28.
• 4. Axelson O. i in. (1980) Herbicide exposure and tumor mortality. Scand. J. Work Environ. Health 6, 73-79.
• 5. Balkisson R., Murray D., Hoffstein V. (1992) Alveolar damage due to inhalation of amitrole-containing herbicide. Chest 101, 1174-1176.
• 6. Bamford D. i in. (1976) Mutagenicity and toxicity of amitrole. III. Microbial tests. Mut. Res. 40, 197-202.
• 7. BKH (2000) BKH Consulting Engineers. European Commission DG ENV. Towards the establishment of a priority list of substances for further evaluation of their role in endocrine disruption – preparation of a candidate list of substances as a basis for priority settings. Final Report. M0355008/1786Q/10/11/00, Delft, The Netherlands.
• 8. CD (2001) Commission Directive 2001/21/EC of 5 March 2001 amending Annex I to Council Directive 91/414/EC concerning the placing of plant protection products on the market to include amitrole, diquat, pyridate and thiabendazole as active substances. Off. J. Eur. Comm. L69, 17-21.
• 9. CEC (2001) Commission of the European Communities. Communication from the Commission to the Council and the European Parliament on the implementation of the Community Strategy for Endocrine Disrupters – a range of substances suspected of interfering with the hormone systems of humans and wildlife. Brussels, 14.06.2001, COM (2001) 262 final.
• 10. DFG (1981) Deutsche Forschungsgemeineschaft. Datensammlung zur Toxicologie der Herbizide. 3rd issue. Weinhem, Verlag Chemie, D-6940
• 11. DFG (1983) Deutsche Forschungsgemeineschaft. Von Toxigologische-arbeitsmedizinische Begrundugen – Amitrole. Weinheim, VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 (cyt. za ACGIH 2000).
• 12. DFG (1992) Deutsche Forschungsgemeineschaft. Occupational Toxicants. Critical data evaluation for MAK values and classification of carcinogens. Vol. 4. Weinheim, VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940.
• 13. EC (2001) European Commission. Review report for the active substance amitrole finalized in the Standing Committee on Plant Health at its meeting on 12 December 2000 in view of the inclusion of Annex I of Directive 91/414/EEC. Amitrole 6839/VI/97-final, 22 march 2001.
• 14. EHC (1994) Environmental Health Criteria 158. Amitrole. Geneva, IPCS/WHO.
• 15. English J.S.C., Rycroft R.J.G., Calnan C.D. (1986) Allergic contact dermatitis from aminotriazole. Contact Dermatitis 14, 255-256.
• 16. EXTOXNET (1996) Pesticide information profiles amitrole (http://ace.orst.edu/info/extoxnet/pips/amitrole.htm), (baza danych).
• 17. Fang S.C., George M., Yu T.C. (1964) Metabolism of 3-amino-1,2,4-triazole-5-C 14 by rats. J. Agric. Food Chem. 12, 219-223.
• 18. Fang S.C., Khanna S., Rao A.V. (1966) Further study on the metabolism of labelled 3-amino- 1,2,4-triazole (ATA) and its plant metabolites in rats. J. Agric. Food Chem. 14, 262-265.
• 19. FAO/WHO (1999) Pesticides in food – 1998. Evaluations. Part I – Residues. Vol. 1. Rome, FAO Plant Production and Protection Paper 152/1, 1-26.
• 20. Fregly M.J. (1968) Effect of aminotriazole on thyroid function in the rat. Toxicol. Appl. Pharmacol. 13, 271-286.
• 21. Gaines T.B., Kimbrough R.D., Linder R.E. (1973) The toxicity of amitrole in the rat. Toxicol. Appl. Pharmacol. 26, 118-129.
• 22. Geldmacher-von Mallinckrodt M., Schmidt H.P. (1970) Zur toxicität und stoffwechsel von aminotriazol beim menschen. Arch. Toxicol. 27, 13-18.
• 23. Granner D.K. (1995) Hormony tarczycy. W: Biochemia Harpera (Red.) R.K. Murray i in. Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL 612-618.
• 24. Grunow W., Altmann H. J., Böhme C. (1975) Über den stoffwechsel von 3-amino-1,2,4-triazol in ratten. Arch. Toxicol. 34, 315-324.
• 25. Hard G.C. (1998) Recent developments in the investigation of thyroid regulation and thyroid carcinogenesis. Environ. Health Perspect. 106, 427-436.
• 26. Handbook of pesticide toxicology (1991) Vol. 3. Classes of pesticides. San Diego, Academic Press Inc. 1380-1389.
• 27. Hill R.N. i in. (1998) Risk assessment of thyroid cell tumors. Environ. Health Perspect. 106, 447-457.
• 28. Hoshino M. (1960) Effect of 3-amino-1,2,4-triazole on the experimental production of liver cancer. Nature 9, 186-187.
• 29. HSDB (2001), (baza danych).
• 30. Hurley P.M., Hill R.N., Whiting R.J. (1998) Mode of carcinogenic action of pesticides inducing thyroid follicular cell tumors in rodents. Environ. Health Perspect. 106, 437-445.
• 31. IARC (1986) IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 41. Some halogenated hydrocarbons and pesticide exposures. Lyon, WHO/IARC 293-317.
• 32. IARC (1987) IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Supl. 7. Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC monographs. Vol. 1 to 42. Lyon, WHO/IARC 92-93. IARC (2001)
• 33. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 79. Some thyrotropic agents. Lyon, WHO/IARC 381-410.
• 34. IPCS (1994) International Programme on Chemical Safety. Health and Safety Guide No. 85. Amitrole. Geneva, UNEP, ILO, WHO.
• 35. IUCLID (2000), (baza danych).
• 36. JMPR (1998) Joint FAO/WHO Meeting on pesticide residues. Evaluations 1997. Part II. Toxicological and environmental. Geneva, WHO/PCS/98.6, WHO 21-30.
• 37. Jukes T.H., Shaffer C.B. (1960) Antithyroid effects of aminotriazole. Science 132, 296-297.
• 38. Krauss R.S., Eling T.E. (1987) Macromolecular binding of the thyroid carcinogen 3-amino-1,2,4- triazole (amitrole) catalyzed by prostaglandin H synthase, lactoperoxidase and thyroid peroxidase. Carcinogenesis 8, 659-664.
• 39. Kröller E. (1966) Anwendung und eigenschaften des 3-amino-1,2,4-triazols im hinblick auf seine Rückstände in lebensmitteln. Residue Rev. 12, 162-192.
• 40. Laamanen I. i in. (1976) Mutagenicity and toxicity of amitrole. I. Drosophila tests. Mut. Res. 40, 185-190.
• 41. Mattioli F. i in. (1994) Studies on the mechanism of the carcinogenic activity of amitrole. Fund. Appl. Toxicol. 23, 101-106.
• 42. Meretoja T. i in. (1976) Mutagenicity and toxicity of amitrole. II. Human lymphocyte culture tests. Mut. Res. 40, 191-196.
• 43. NIOSH, National Institute for Occupational Safety and Health (1995) Occupational Safety and Health Guidelines for Chemical Hazards. Supplement III – OHG, US Department of Health and Human Services Publication No. 95-110 (w internecie: http://www.cdc.gov/niosh/ 92-110.html, dokumentacja dla amitrolu: http://www.cdc.gov/niosh/pdfs/0027.pdf).
• 44. Patty’s Toxicology (2001) (Red.) E. Bingham, B. Cohrssen, C.H. Powell. 5th ed., vol. 4. New York, John Wiley & Sons Inc. 1159-1163.
• 45. Reproductive and endocrine toxicology (1997) W: Comprehensive toxicology. Vol. 10, Pergamon, Elsevier Science Ltd., Oxford, UK, 686-689.
• 46. Rozporządzenie ministra zdrowia z dnia 3 lipca 2002 r. w sprawie wykazu substancji niebezpiecznych wraz z ich klasyfikacją i oznakowaniem. DzU nr 129, poz. 1110.
• 47. RTECS (2001), (baza danych dostępna także w internecie: http://www.cdc.gov/niosh/rtecs/ xz3abf10.html).
• 48. Seiler J.P. (1977) Inhibition of testicular DNA synthesis by chemical mutagens and carcinogens. Preliminary results in the validation of a novel short term test. Mut. Res. 46, 305-310 (cyt. za ACGIH 2000). Shirasu Y. i in. (1976) Mutagenicity screening of pesticides in the microbial system. Mut. Res. 40, 19-30.
• 49. Siebert D., Lemperle E. (1974) Genetic effects of herbicides: induction of mitotic gene conversion in Saccharomyces cerevisiae. Mut. Res. 22, 111-120.
• 50. Simmon V.F. i in. (1979) Mutagenic activity of chemical carcinogens and related compounds in the intraperitoneal host-mediated assay. J. Natl. Cancer Inst. 62, 911-918.
• 51. Steinhoff D. i in. (1983) Evaluation of amitrole (aminotriazole) for potential carcinogenicity in orally dosed rats, mice, and golden hamsters. Toxicol. Appl. Pharmacol. 69, 161-169.
• 52. Struciński P. i in. (2000) Wybrane aspekty działania ksenoestrogenów z grupy persystentnych związków chloroorganicznych. Roczn. PZH 51, 211-228.
• 53. Strum J.M., Karnovsky M.J. (1971) Aminotriazole goiter. Fine structure and localization of thyroid peroxidase activity. Lab. Invest. 24, 1-12.
• 54. Tjälve H. (1974) Fetal uptake and embryogenic effects of aminotriazole in mice. Arch. Toxicol. 33, 41-48.
• 55. Tjälve H. (1975) The distribution of labelled aminotriazole in mice. Toxicology 3, 49-67.
• 56. The e-pesticide manual 2000-2001 (2000). (Red.) C.D.S. Tomlin. 12th ed., version 2.0. British Crop Protection Council.
• 57. Topham J.C. (1980) Do induced sperm-head abnormalities in mice specifically identify mammalian mutagens rather than carcinogens? Mutat. Res. 74, 379-387 (cyt. za ACGIH 2000).
• 58. Tsuda H. i in. (1976) Tumorigenic effect of 3-amino-1H-1,2,4-triazole on rat thyroid. J. Natl. Cancer Inst. 57, 861-863.
• 59. WHO/FAO (1994) Data sheet on pesticides. No. 79. Amitrole. WHO/PCS/DS/94.79 (w internecie, np.: http://www.inchem.org/documents/pds/pds/pest79_e.htm).
• 60. WWF, World Wildlife Fund (1997) Chemicals in the environment reported to have reproductive and endocrine disrupting effects. WebGuide to endocrine disrupting chemicals. Canada (w internecie: http://www.wwfcanada.org/hormone-disruptors/science/edclist.html).