Application of ƒRMSDchiral for mathematical description of mutual position between stereoisomers

• Autorzy: Urniaz R. D.

Identyfikatory

DOI

10.14708/ma.v43i1.709

Warianty tytułu

PL

ZastosowanieƒRMSDchiral do matematycznego opisu wzajemnego położenia pomiędzy stereoizomerami

• Języki publikacji: EN

Abstrakty

EN

The ability of biological systems to recognize and distinguish between compounds is crucial for living systems. A detailed study of this mechanism seems to be an important supplement to the analysis of possible interactions between compounds and the environment. This process could be characterized by a variety of descriptions of compounds’ structural and physicochemical properties. The usual measure of variation in the positions of molecules in three dimensional space is the Root Mean Square Deviation (RMSD). Here, the traditional concept of RMSD was readjusted to fragment-level RMSD (ƒRMSD). This assumes a different way of selecting atoms in molecules. The main aim is to appropriately group atoms into sets with respect to their chemical properties. In the case of enantiomers, atoms are selected according to the Cahn-Ingold-Prelog priority rule. TheƒRMSDchiral algorithm is applied to characterize the differences in modes of binding for some cases arising during our studies of molecular models of complexes formed between stereoisomers and their protein targets.

PL

Jedną z głównych właściwości układów biologicznych, takich jak białka, jest zdolność do rozpoznawania specyficznych związków chemicznych, zwanych ligandami. Ligandy ze względu na ich budowę i właściwości fizykochemiczne mogą być sklasyfikowane do różnych grup systematycznych. Biorąc pod uwagę właściwości strukturalne jedną z najbardziej interesujących grup ligandów są stereoizomery. Stereoizomery są to związki chemiczne, które współdzielą ten sam zbiór atomów w cząsteczce (ten sam skład chemiczny), ale kolejność lub rodzaj wiązań jest różna. W konsekwencji ma to bezpośrednie przełożenie na różnice w przestrzennym ułożeniu atomów pomiędzy poszczególnymi stereoizomerami. Szczególnie interesującą grupą stereoizomerów są enancjomery, zaliczane do grupy izomerów optycznych. Enancjomery to stereoizomery, które pod względem strukturalnym stanowią dla siebie odbicia lustrzane, przez co niemożliwe jest ich przestrzenne nałożenie na siebie. Każdy enancjomer zawiera jeden lub więcej atomów będących centrami stereogenicznymi. Najcześciej spotykane centra stereogeniczne to centra chiralności. Przeważnie są to asymetryczne atomy węgla, do których przyłączono cztery różne od siebie grupy podstawników. Ponieważ każda z grup podstawników jest różna, biorąc pod uwagę ich ułożenie (kolejność fragmentów) względem centrum chiralnego można jednoznacznie określić ich przestrzenną konfigurację. Trzech chemików, R. S. Cahn, C. Ingold i V. Prelog, jako jedni z pierwszych zaproponowali jednoznaczny sposób rozróżniania i nazewnictwa enancjomerów. Reguła Cahn-Ingold-Prelog (CIP) zakłada jednoznaczny sposób ustalania przestrzennego rozmieszczenia podstawników względem atomu asymetrycznego. Ustalanie konfiguracji absolutnej wokół danego centrum chiralności przeprowadza się nadając poszczególnym grupom odpowiednie rangi (priorytet, pierwszeństwo) wynikające z ich sumarycznej masy molowej. Najwyższą rangę otrzymuje grupa posiadająca największą sumaryczną masę molową. Następnie klasyfikuje się kolejne grupy podstawników ustawiając wartość rangi zgodnie z malejącą masą molową podstawników. Jeśli patrząc od największego podstawnika do najmniejszego wzrok zatacza krąg zgodny z kierunkiem wskazówek zegara to konfiguracja absolutna jest oznaczana literą (R)- (do łac. rectus – prawy) , a gdy odwrotnie literą (S)- (od łac. sinister – lewy). Na Rysunku 1 zilustrowano dwa enacjomery aminokwasu seryny (R) - (Rysunku 1, niebieski) i (S) - (Rysunku 1, żółty). Każdy enancjomer zawiera jedno centrum chiralne oznaczone na rysunku, jako niebieskie lub żółte koło. W celu uproszczenia opisu w obu przypadkach grupy chemiczne enancjomerów zostały przydzielone do czterech grup (a, b, c, d). Fragmenty a, b, c, d (R) -seryny (niebieski związek) odpowiadają fragmentom a’, b’, c’, d’ (S) -seryny (żółty związek). Jak można zaobserwować położenie fragmentów b, c enancjomeru (R) nie odpowiada położeniu fragmentów b’, c’ (S)-seryny, pomimo zastosowanego obrotu o 180 stopni związki są dalej nienakładane na siebie. Ponieważ, zazwyczaj tylko jeden enancjomer jest biologicznie aktywny, zdolność do rozpoznawania i różnicowania enancjomerów przez układy biologiczne ma kluczowe znaczenie dla organizmów żywych. Dla przykładu podtyp NR3 receptora NMDA, aby zostać aktywowanym, musi związać glicynę oraz (R)-serynę. Można zatem przypuszczać, że jeśli preferowaną formą dla receptora jest (R)-seryna, to przeciwstawny enancjomer (S) prawdopodobnie nie będzie się mógł przyłączyć do receptora lub będzie się wiązał znacznie słabiej. Szczegółowe badania mechanizmów rozpoznawania związków chiralnych poprzez układy biologiczne wydają się być szczególnie istotne w przypadku takich obszarów nauki jak krystalografia, biologia strukturalna, biochemia czy farmakologia, ale także w naukach interdyscyplinarnych jak bioinformatyka, czy modelowanie molekularne. Badania zmiany przestrzennego ułożenia (kształtu) jednego enancjomeru względem drugiego wydają się być ważnym i istotnym uzupełnieniem analizy ich oddziaływań w układach biologicznych. Zazwyczaj do ilościowego opisu zmian w przestrzeni kartezjańskiej używa się parametru RMSD (ang. Root Mean Square Deviation), opisującego średnią zmianę odległości pomiędzy odpowiednimi atomami należących do porównywanych związków. Pomimo, iż RMSD jest szeroko stosowany w wielu dziedzinach nauki i wydaje się być uniwersalnym deskryptorem zauważono, że niższe wartości RMSD nie zawsze oznaczają najlepsze superpozycje (dopasowanie) związków w przestrzeni. Dlatego autorzy zaproponowali modyfikacje tradycyjnej koncepcji obliczania RMSD, jako fragmentaryczne RMSD ƒRMSD). Zakłada ona odmienny sposób selekcji atomów w cząsteczkach. W niniejszej publikacji zaprezentowano zastosowanie parametru ƒRMSD w przypadku enancjomerów posiadających jedno lub więcej miejsc chiralnych. W przypadku enancjomerów zawierających jedno centrum chiralne atomy są grupowane zgodnie z zasadą Cahn-Ingold-Prelog (CIP). Umożliwia to podział cząsteczki na trzy niezależne podgrupy atomów: atom zawierający centrum chiralności (ƒRMSDchiral 0), dwa fragmenty przyłączone do centrum chiralności o wyższym priorytecie CIP (ƒRMSDchiral 1) oraz dwa fragmenty przyłączone do centrum chiralności o niższym priorytecie CIP (ƒRMSDchiral 2). Przykładowy wybór atomów zgodnie z założeniami parametru ƒRMSD dla (R) - i (S) -seryny została przedstawiona na rysunku 2. W dalszej części pracy opisano szczegółowe zastosowanie parametru ƒRMSD oraz oceniono jego stosowalność w kontekście dokowania i dynamiki molekularnej związków chiralnych.

Słowa kluczowe

EN

fragment-level RMSD; chiral recognition; bioinformatics; molecular modeling

PL

fragment-level RMSD; związki chiralne; stereoselektywność; bioinformatyka; modelowanie molekularne

• Wydawca: Polskie Towarzystwo Matematyczne
• Czasopismo: Mathematica Applicanda
• Rocznik: 2015
• Tom: Vol. 43, No. 1
• Strony: 37--48
• Opis fizyczny: Bibliogr. 17 poz., rys., tab., wykr.

Twórcy

autor

Urniaz R. D.

• Medical University of Lublin, Laboratory of Toxicology, Witolda Chodźki 8/3, 20-093 Lublin, Poland

Bibliografia

• [1] M. Lammerhofer, Chiral recognition by enantioselective liquid chromatography: mechanisms and modern chiral stationary phases., J. Chromatogr. A 1217(6), 814-56 (2010). doi: 10.1016/j.chroma.2009.10.022
• [2] VA. Davankov, The nature of chiral recognition: Is it a three-point interaction?, Chirality 9(2), 99-102 (1997). doi: 10.1002/(SICI)1520-636X(1997)9:2¡99::AID-CHIR3¿3.0.CO;2-B
• [3] Y. Yao, C.B. Harrison,P.L. Freddolino,K. Schulten,M.L. Mayer, Molecular mechanism of ligand recognition by NR3 subtype glutamate receptors. , EMBO J 27(15), 2158-70 (2008). doi: 10.1038/emboj.2008.140
• [4] T. Sun,G. Qing,B. Su,L. Jiang, Functional biointerface materials inspired from nature., Chem. Soc. Rev. 40(5),2909-21 (2011). doi: 10.1039/c0cs00124d
• [5] J. Zhou,Y. Tang, The development and application of chiral trisoxazolines in asymmetric catalysis and molecular recognition., Chem. Soc. Rev. 34(8),664-76 (2005).
• [6] R.D. Urniaz, K. Jozwiak, X-ray Crystallographic Structures as a Source of Ligand Alignment in 3D-QSAR., Journal of Chemical Information and Modeling, 53(6),1406-1414 (2013). doi: 10.1021/ci400004e
• [7] H. Rangwala, G. Karypis, fRMSDPred: predicting local RMSD between structural fragments using sequence information., Comput. Syst. Bioinformatics Conf. 6, 311-22 (2007).
• [8] H. Rangwala, G. Karypis, fRMSDPred: predicting local RMSD between structural fragments using sequence information., Proteins 72(3),1005-18 (2008).
• [9] E.A. Coutsias, C. Seok, K.A. Dill, Using quaternions to calculate RMSD., J Comput. Chem. 25(15),1849-57 (2004). doi: 10.1002/jcc.20110
• [10] I. Eidhammer, I. Jonassen, W.R. Taylor, Protein Bioinformatics - An Algorithmic Approach to Sequence and Structure Analysis, J. Comput. Chem. 25(15),1849-57 (2004).
• [11] R.D. Urniaz, E.E. Rutkowska, A. Plazinska, K. Jozwiak, fRMSDchiral: A novel algorithm to represent differences between positions of stereoisomers in complex with dissymmetric binding site., J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 955-956c, 110-115 (2014). doi: 10.1016/j.jchromb.2014.02.025
• [12] R.S. Cahn,V. Prelog, Specification of Molecular Chirality., Angewandte Chemie International Edition in English 5(4),385-415 (1966). doi: 10.1002/anie.196603851
• [13] K. Jozwiak, A. Plazinska, L. Toll, L. Jimenez, A.Y. Woo, R.P. Xiao, I.W. Wainer Effect of fenoterol stereochemistry on the beta2 adrenergic receptor system: ligand-directed chiral recognition. Chirality 23 Suppl. 1,E1-6 (2013). doi: 10.1002/chir.20963
• [14] D.J. Morgan Clinical pharmacokinetics of beta-agonists. Clin. Pharmacokinet 18(4),270-94 (1990).
• [15] T. Walle, U.K. Walle Stereoselective sulphate conjugation of racemic terbutaline by human liver cytosol. Br J. Clin. Pharmacol. 30(1),127-33 (1990). doi: 10.1111/j.1365-2125.1990.tb03752.x
• [16] T.Walle, U.K.Walle, K.R. Thornburg, K.L. Schey, Stereoselective sulfation of albuterol in humans. Biosynthesis of the sulfate conjugate by HEP G2 cells. Drug Metab. Dispos., 21(1),76-80 (1993).
• [17] A.A. Wilson, J. Wang, P. Koch, T. Walle, Stereoselective sulphate conjugation of fenoterol by human phenolsulphotransferases. Xenobiotica, 27(11),1147-54 (1997).