Eksploracja przestrzeni parametrów syntezy brynzolamidu

• Autorzy: Kaczmarek Ł. , Leś A. , Mucha Ł. , Badowska-Rosłonek K. , Rosa A.

Warianty tytułu

EN

Exploration OT reaction parameter space of brinzolamide synthesis

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

Przedstawiono sposoby pozyskiwania wiedzy o wartościach parametrów wpływających na prawidłowy przebieg kluczowego etapu syntezy brynzolamidu, ważnego leku oftalmicznego. W etapie tym w reakcji SN2 grupy p-toluenosulfonowej z etyloaminą powstaje pochodna aminowa z odwróconą konfiguracją na węglu chiralnym. Wykorzystano techniki teoretycznej eksploracji powierzchni odpowiedzi reakcji z dwukryterialną funkcją celu. Eksploracja nakierowana była na określenie parametrów odpowiednich dla uzyskania wysokiej wydajności i czystości produktu. W wyniku próbkowania określono odpowiednie wartości nadmiaru etyloaminy (ok. stukrotny) oraz oceniono optymalny w danych warunkach zakres temperatury reakcji (5–15°C). Zaproponowano również sposób wytwarzania brynzolamidu zmodyfikowany względem patentu podstawowego (1993, Alcon Laboratories Inc.) i charakteryzujący się stabilną wydajnością (ok. 80%) i czystością (ok. 93%) surowego produktu. Sposób ten nadaje się również do powiększenia skali.

EN

(R)-(+)-4-Ethylamino-2-(3-methoxypropyl)-3,4-dihydro-2Hthieno[3,2-e]thiazin-6-sulfonamide-1,1-dioxide (brinzolamide) (EtNH-I) was synthesized by reaction of 4-OH-I with EtNH₂ in DMF, MeCN or THF at changing temp. (10-25°C) and EtNH₂ (excess up to 100 mole equiv.) after protection of H₂NO₂S and OH groups in 4-OH-I with MeC(OMe)₃ and p-O₂NC₆H₄SO₂Cl, p-TsCl or MeSO₂Cl, resp., to obtain the optimum conditions of the reaction according to exptl. design. The highest EtNH-I yield (76%) and purity was achieved when the reaction was carried out in THF at 20-25°C and excess of EtNH₂ 100 mole equiv. after protection of OH group with p-TsCl. The higher yield of 4-EtNH-I was achieved when the EtNH₂ excess was removed by neutralization with HCl than by distg. off under vacuum.

Słowa kluczowe

PL

brynzolamid; synteza brynzolamidu; wytwarzanie brynzolamidu; leki oftalmiczne; okulistyka

EN

brinzolamide; brinzolamide synthesis; brinzolamide production; ophthalmology

• Wydawca: Wydawnictwo SIGMA-NOT
• Czasopismo: Przemysł Chemiczny
• Rocznik: 2012
• Tom: T. 91, nr 3
• Strony: 307--312
• Opis fizyczny: Bibliogr. 8 poz., tab., wykr.

Twórcy

autor

Kaczmarek Ł.

• Instytut Farmaceutyczny, ul. Rydygiera 8, 01-793 Warszawa

autor

Leś A.

• Instytut Farmaceutyczny, Warszawa
• Uniwersytet Warszawski

autor

Mucha Ł.

• Instytut Chemii Organicznej PAN

autor

Badowska-Rosłonek K.

• Instytut Farmaceutyczny, Warszawa

autor

Rosa A.

• Instytut Farmaceutyczny, Warszawa

Bibliografia

• 1. D.B. Henson, R. Thampy, Br. Med. J. 2005, 331, 120.
• 2. H.A. Quigley, Br. J. Ophthalmol. 1996, 80, 389.
• 3. R. van der Valk, C.A. Webers, T. Lumley, F. Hendrikse, M.H. Prins, J.S. Schouten, J. Clin. Epidemiol. 2009, 62, 1279.
• 4. M. Iester, Clin. Ophthalmol. 2008, 2, 517.
• 5. Pat. europ. EP 0 617 038 B1 (1993).
• 6. Zgł. pat. świat. WO 2008/062463 A2 (2008).
• 7. D.C. Montgomery, Design and analysis of experiments, John Wiley & Sons, New York 2008.
• 8. SAS 9.1.3., SAS Institute, Cary, North Caroline, U.SA, 2004; http://www.SAS.com