Cyklofosfamid : metoda oznaczania w powietrzu na stanowiskach pracy

• Autorzy: Bonczarowska M. , Brzeźnicki S.

Identyfikatory

DOI

10.5604/01.3001.0010.4340

Warianty tytułu

EN

Cyclophosphamide : determination method in workplace air

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

Cyklofosfamid (CP) w temperaturze pokojowej występuje w postaci białego, bezwonnego proszku. Związek ten stosuje się głównie jako lek w terapii chorób nowotworowych. Szkodliwe działanie cyklofosfamidu w warunkach ostrego narażenia polega na: uszkodzeniu szpiku kostnego, krwotocznym uszkodzeniu pęcherza oraz działaniu kardiotoksycznym. Związek ten wykazuje również negatywny wpływ na rozrodczość. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) sklasyfikowała cyklofosfamid jako związek rakotwórczy dla ludzi (grupa 1.). W Unii Europejskiej cyklofosfamid został zaklasyfikowany jako związek rakotwórczy kategorii 1.A i mutagenny kategorii 2.B. Narażenie zawodowe na cyklofosfamid występuje podczas produkcji leku lub w trakcie jego podawania w oddziałach onkologicznych. Podczas produkcji cyklofosfamidu głównymi drogami narażenia zawodowego są układ oddechowy i skóra. Celem pracy było opracowanie i walidacja metody oznaczania stężeń cyklofosfamidu w powietrzu na stanowiskach pracy w zakresie od 1/10 do 2 zaproponowanej wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS), zgodnie z wymaganiami zawartymi w normie europejskiej PN-EN-482+A1: 2016-01. Do badań wykorzystano zestaw do wysokosprawnej chromatografii cieczowej z tandemową detekcją mas. Rozdziałów chromatograficznych dokonywano przy zastosowaniu kolumny analitycznej Supelcosil LC-18 150 x 3 mm o uziarnieniu 5 µm, którą wymywano mieszaniną metanolu i wody z dodatkiem kwasu mrówkowego. Metoda polega na: zatrzymaniu obecnego w powietrzu cyklofosfamidu na filtrze z włókna szklanego, ekstrakcji filtra za pomocą mieszaniny metanol: woda z dodatkiem 0,1-procentowego kwasu mrówkowego i chromatograficznej analizie otrzymanego roztworu. Zaproponowany sposób ekstrakcji cyklofosfamidu z filtrów umożliwia pełny odzysk analitu. Średnia (dla trzech stężeń) wartość współczynnika odzysku wynosi 90%. Zależność wskazań detektora mas w funkcji stężeń cyklofosfamidu ma charakter liniowy (r = 0,999) w zakresie stężeń 0,01 ÷ 0,5 μg/ml. Obliczone granice wykrywalności i oznaczania ilościowego wynoszą odpowiednio 0,00046 i 0,00154 µg/ml. Zastosowanie w oznaczeniach tandemowego spektrometru mas pozwala na selektywne i specyficzne oznaczenie cyklofosfamidu w obecności innych leków cytostatycznych. Opisana w niniejszym artykule metoda zapewnia możliwość oznaczenia cyklofosfamidu na poziomie 0,0004 mg/m3, tj. na poziomie 1/25 zaproponowanej wartości NDS. Zapisaną w formie przepisu analitycznego metodę oznaczania cyklofosfamidu – spełniającą wymagania zawarte w normie PN-EN-482+A1:2016-01, zamieszczono w załączniku.

EN

Cyclophosphamide (CP) at room temperature is a fine white crystalline odorless powder. It is used mainly as a cytostatic drug in anticancer therapy. Acute exposure to CP can cause bone marrow damage, hemorrhagic cystitis and cardiomyopathy. Cyclophosphamide has a negative influence on reproducibility in humans. International Agency for Research on Cancer (IARC) has classified CP as carcinogenic to humans (Group 1). In the European Union, cyclophosphamide has been classified as carcinogenic category 1.A and mutagenic category 2.B. Occupational exposure to CP may occur during its production and during preparation and application of CP in oncology wards. Cyclophosphamide may be absorbed mainly by inhalation or skin contact. The aim of this study was to develop and validate a sensitive method for determining cyclophosphamide concentrations in workplace air in the range from 1/10 to 2 MAC values, in accordance with the requirements of Standard No. PN-EN 482. The study was performed using a liquid chromatograph with a tandem mass detection (HPLC- -MS/MS). All chromatographic analyses were performed with Supelcosil LC 18 150 × 3 mm analytical column, which was eluted with a mixture of methanol and water with 0.1% of formic acid. The method was based on collecting CP on glass fiber filter, extracting with a mixture of methanol: water with addition of formic acid (0.1%), and chromatographic determining of resulted solution with HPLC-MS/MS technique. The average extraction efficiency of CP from filters was 90%. The method was linear (r = 0.999) within the investigated working range 0.01 – 0.5 μg/ml. The calculated limit of detection (LOD) and the limit of quantification (LOQ) were 0.00046 and 0.0015 μg/ml, respectively. The analytical method described in this paper, thanks to HPLC-MS/MS technique, enables specific and selective determination of CP in workplace air in the presence of other compounds at concentrations from 0.0004 mg/m3 (1/25 proposed MAC value). The method precise, accurate and it meets the criteria for measuring chemical agents listed in Standard No. PN-EN 482. The method can be used for assessing occupational exposure to CP and associated risk to workers’ health. The developed method of determining CP has been recorded as an analytical procedure (see appendix).

Słowa kluczowe

PL

cyklofosfamid; cytostatyki; metoda analityczna; chromatografia cieczowa; powietrze na stanowiskach pracy

EN

cyclophosphamide; cytostatics; analytical method; liquid chromatography; workplace air

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2017
• Tom: Nr 3 (93)
• Strony: 121--135
• Opis fizyczny: Bibliogr. 20 poz., rys., tab.

Twórcy

autor

Bonczarowska M.

• Instytut Medycyny Pracy im. prof. dr. med. Jerzego Nofera 91-348 Łódź ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8

autor

Brzeźnicki S.

• Instytut Medycyny Pracy im. prof. dr. med. Jerzego Nofera 91-348 Łódź ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8

Bibliografia

• 1. Ahmad M., Usman M., Madni A. i in. (2011). A fast and simple HPLC-UV method for simultaneous determination of three anti-cancer agents in plasma of breast cancer patients and its application to clinical pharmacokinetics Afr. J. Pharm. Pharmacol. 5(7), 915–922.
• 2. Castiglia L., Miraglia N., Pieri M. i in. (2008). Evaluation of occupational exposure to antiblastic drugs in an Italian hospital oncological department. J. Occup. Health 50(1), 48–56. 3. Fransman W., Huizer D., Tuerk D., Kromhout D. (2007). Inhalation and dermal exposure to eight antineoplastic drugs in an industrial laundry facility. Int. Arch. Occup. Environ. Health 80, 396–403.
• 4. Gromiec J. (2015). Cyklofosfamid. Dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego. Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 1(83), 17–71. 5. HSDB, Hazardous Substances Data Bank (2003). Cyclophosphamide [dostęp: https://toxnet.nlm.nih.gov/cgibin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+50-18-0].
• 6. IARC, International Agency for Research for Cancer (2012). Pharmaceuticals. Volume 100A [dostęp: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol100A/].
• 7. Larson R.R., Khazaeli M.B., Dillon H.K. (2003). Development of an HPLC method for simultaneous analysis of five antineoplastic agents. Appl. Occup. Environ. Hyg. 18(2), 109–19.
• 8. Lekskulachai V. (2016). Quantitation of anticancer drugs – cyclophosphamide and ifosfamide in urine and water sewage samples by gas chromatography – mass spectrometry. International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health 29 (5), 815–822.
• 9. Martins I., Souza J.O., Sanson A.L. (2009). Simultaneous determination of cyclophosphamide and ifosfamidein plasma using SPE-HPLC-UV method. Lat. Am. J. Pharm. 28 (1), 41–6.
• 10. Mason H.J., Blair S., Sams C. i in. (2005). Exposure to antineoplastic drugs in two UK hospital pharmacy units. Ann. Occup. Hyg. 49, No. 7, 603–610.
• 11. Odraska P., Dolezalova L., Piler P. i in. (2011). Utilization of the solid sorbent media in monitoring of airborne cyclophosphamide concentration and the implications for occupational hygiene. J. Environ. Monit. 13, 1480.
• 12. PN-EN-482+A1: 2016-01 Powietrze na stanowiskach pracy – Wymagania ogólne dotyczące charakterystyki procedur pomiarów czynników chemicznych.
• 13. PN-Z-04008-7:2002. Az 1: 2004 Ochrona czystości powietrza – Pobieranie próbek powietrza – Zasady pobierania próbek powietrza i interpretacji wyników.
• 14. Pretty J.R., Connor T.H., Spasojevic I. i in. (2012). Sampling and mass spectrometric analytical methods for five antineoplastic drugs in the healthcare environment. J. Oncol. Pharm. Pract. 18(1), 23–36 .
• 15. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1272/2008 z dnia 16.12.2008 r. w sprawie klasyfikacji, oznakowania i pakowania substancji oraz mieszanin, zmieniającego i uchylającego dyrektywy 67/548/EWG i 1999/45/WE oraz zmieniającego rozporządzenie (WE) nr 1907/2006. Dz. Urz. UE z dnia 31.12.2008 r. (L 353), 1–1355 z późn. zm.
• 16. Sabatini L., Barbieri A., Tosi M. i in. (2005). A new high-performance liquid chromatographic/electrospray ionization tandem mass spectrometric method for the simultaneous determination of cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil as markers of surface contamination for occupational exposure monitoring. J. Mass. Spectrom. 40, 669–674.
• 17. Sessink P.J., van de Kerkhof M.C., Anzion R.B. i in. (1994). Environmental contamination and assessment of exposure to antineoplastic agents by determination of cyclophosphamide in urine of exposed pharmacy technicians: is skin absorption an important exposure route? Arch. Environ. Health 49(3), 165–9.
• 18. Shu C., Zeng T., Gao S. i in. (2016). LC-MS/MS method for simultaneous determination of thalidomide, lenalidomide, cyclophosphamide, bortezomib, dexamethasone and adriamycin in serum of multiple myeloma patients. J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 1028, 111–9.
• 19. da Silva C.B., Julio I.P., Donadel G.E., Martins I. (2016). UPLC-MS/MS method for simultaneous determination of cyclophosphamide, docetaxel, doxorubicin and 5-fluorouracil in surface samples. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 82, 68–73.
• 20. Yoshida J., Kods S., Nishida S. i in. (2010). Association between occupational exposure levels of antineoplastic drugs and work environment in five hospitals in Japan. J. Oncol. Pharm. Practice 17(1), 29–38.

Uwagi

Opracowanie ze środków MNiSW w ramach umowy 812/P-DUN/2016 na działalność upowszechniającą naukę (zadania 2017).