4' –Etoksyacetanilid. Dokumentacja proponowanych wartości dopuszczalnych poziomów narażenia zawodowego

• Autorzy: Piotrowski J. K. , Szymańska J.

Warianty tytułu

EN

4’-Etoxyacetanilide

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

4’-Etoksyacetanilid (fenacetyna) jest bezbarwną, krystaliczną substancją o lekko gorzkim smaku. Otrzymywana może być kiloma metodami, w tym jako produkt redukcji p-nitrofenolu lub w wyniku poddania p-fenetydyny acetylacji. Ze względu na właściwości farmakologiczne stosowana jest przede wszystkim jako lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. Dane na temat toksyczności fenacetyny u ludzi dotyczą zarówno zatruć ostrych jak i przewlekłych. Zatrucia ostre charakteryzują się wysypkami skórnymi, methemoglobinemia, niedokrwistością hemolityczną, bólami i zawrotami głowy, nekrozą brodawek nerkowych. Przyjmowanie fenacetyny w dużych dawkach (co najmniej 1 g/dzień) i przez dłuższy czas (dłużej niż 1 rok, dawka łączna co najmniej 1 kg) prowadzi do swoistej niewydolności nerek. Z badań epidemiologicznych wynika, że nefropatie wywołane przyjmowaniem środków przeciwbólowych stanowią 1 - 20% wszystkich nefropatii. Zmiany w nerkach, np. nekroza miedniczek nerkowych, mogą prowadzić do powstania zmian rakowych. Zmiany rakowe stwierdzono również w pęcherzu moczowym. Istnieje pogląd, że przyjmowanie fenacetyny (szczególnie w znacznych ilościach, np. powyżej 5 kg) zwiększa ryzyko powstania zmian rakowych w układzie moczowym człowieka. IARC zakwalifikował fenacetynę do grupy 2A, czynników prawdopodobnie rakotwórczych dla człowieka. Zarówno fenacetyna jak i jej metabolity (p-fenetydyna i /V-hydroksyfenetydyna) podane w dawkach jednorazowych zwierzętom doświadczalnym powodują wzrost poziomów methemoglobiny oraz zmiany w szpiku kostnym. Te ostanie stwierdzono po podaniu dawek znacznie większych niż dawki wywołujące methemoglobinemię. Poza zmianami we krwi i szpiku stwierdzono również skutki nefrotoksyczne. Po narażeniu inhalacyjnym szczurów na fenacetynę w stężeniu 190 mg/m (4 h, 30 dni) i 5 mg/m3 (4 h, 4 miesiące) stwierdzono zmniejszenie przyrostu masy ciała zwierząt oraz obniżenie funkcji wydzielniczej i detoksy- kacyjnej wątroby. Podawanie fenacetyny szczurom drogą pokarmową przez 2-4 tygodnie powodowało zwiększenie liczby retikulocytów. Przy przedłużonym podawaniu fenacetyny szczurom w dawce 500 mg/kg m.c./dzień, przez 16 miesięcy, stwierdzono hiperplazję nabłonka dróg moczowych. Natomiast podawanie fenacetyny w diecie (0,6; 1,2 i 2,0%) myszom powodowało martwicę nabłonka brodawek nerkowych. W 96-tygodniowym eksperymencie stwierdzono dysplazję komórek nerkowych u blisko 100% zwierząt użytych w doświadczeniu, przy stężeniu fenacetyny w paszy 1,2%.

EN

4’-Etoxyacetanilide (phenacetin) is a colorless cristallic substance, of slightly bitter taste. It may be obtained by several methods i.a. as a product of reduction of p-nitrophenol or acetylation of phenetidine. Due to its pharmacological properties it is used first of all as an analgesic and antipyretic. The data on the toxicity of phenacetin in humans refer to acute and chronic intoxications. The acute intoxications are characterized by skin eruptions, methemoglobinemia, hemolytic anemia, headache and dizziness, necrosis of renal mammilla. Consumption of phenacetin in high doses (at least 1 g/day) for a longer time period (more then 1 year), cumulative dose being in excess of 1 kg, results in a renal insufficiency. From the epidemiological studies it follows that nephropathies caused by analgesics represent 1-20% of all nephropathies. The changes in the kidneys (e.g. necrosis of renal pelvis) may result in cancer. Tumorous changes were also found in the urinary bladder. A view exists that the use of phenacetine, especially in large quantities (e.g. above 5 kg) increases the cancer risk of the urinary tract of humans. IARC classified phenacetin into group 2A, substances likely to be carcinogenic for humans. Phenacetin and its metabolites (p-phenetidine and /V-hydroxyphenetidine) given to animals in single doses elevate the level of methemoglobin and cause changes in the bone marrow. The latter were found after doses much higher than those causing methemoglobinemia. Beyond the changes in the blood and bone marrow, also nephrotoxic effects were found. After inhalatory exposure of rats at concentration 190 mg/m (4 h, 30 days) and 5 mg/m (4 h, 4 months) a slow down was found of the increment of body mass and a decrease of the excretory function as well as hepatic detoxication potential. Application of phenacetin to rats through 2-4 weeks caused an increase of reticulocytes. At prolonged application to rats in a dose of 500 mg/kg/day through 16 month a hyperplasia was found of the epithelium of urinary tract. Application of phenacetin in the diet (0,6; 1,2 and 2,0% ) to mice resulted in necrosis of the epithelium of renal mammilla. In a 96 week experiment a dysplasia was found in almost all animals at a concentration of phenacetin in the diet of 1,2% .

Słowa kluczowe

PL

4'-etoksyacetanilid; narażenie zawodowe; działanie toksyczne

EN

4’-Etoxyacetanilide; occupational exposure; toxic effect

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2002
• Tom: Nr 3 (33)
• Strony: 119--137
• Opis fizyczny: Bibliogr. 37 poz., rys., tab.

Twórcy

autor

Piotrowski J. K.

• Akademia Medyczna 90-151 Łódź ul. dr. J. Muszyńskiego I

autor

Szymańska J.

• Akademia Medyczna 90-151 Łódź ul. dr. J. Muszyńskiego I

Bibliografia

• 1. Baselt R.C (1978) Disposition of toxic drugs and chemicals in man. Vol. 1. Centrally-acting drugs. Biomedical Publications, Canton Connecticut, 45-47.
• 2. Berger J. (1990) Bone marrow and spleen morphology following haemolytic anaemia in adult laboratory rats of various age groups. Folia Haematol. 117, 1-5.
• 3. Berger J. (1986) Relationship between erythrocyte volume and count after experimental induction of anaemia in laboratory rats. Folia Haematol. 113,526-531.
• 4. Boelsterli UA. i in. (1983) Toxicologieal screening models: during - induced oxidative hemolysis. Toxicol. Letters 15, 153-158.
• 5. Bogdanik T. (1988) Toksykologia kliniczna. PZWL, Warszawa.
• 6. Brylińska J., Kwiatkowska J. (1996) Zwierzęta laboratoryjne. Metody hodowli i doświadczeń . UNIVERSITAS, Kraków.
• 7. De Broe M.E. i in. (1996) Analgesic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 11,2407-2408.
• 8. Dubach U C, Rosner B., Pfister E. (1983) Epidemiologic study of abuse of analgesics containing phenacetin. Renal morbidity and mostality (1968-1979). N. Engl. J. Med. 308,357-362.
• 9. Dubach U.C., Rosner B., Stürmer T. (1991) An epidemiologic study of abuse of analgesic drugs. Effects of phenacetin and salicylate on mortality and cardiovascular morbidity (1968 to 1987). N. Engl. J. Med. 324, 155-160.
• 10. Eyanagi R. i in. (1985) Metabolism and nephrotoxicity of phenacetin and sulfanilamide. J. Pharmacobio. Dyn. 8,95-105.
• 11. Hachiya N. i in. (1989) Micronucleus induction in mouse bone marrow by phenacetin administered intraperitoneally or orally. Mut. Res. 223, 365-368.
• 12. Haddad L.M., Winchester I.F. (1983) Clinical management of poisoning and drug overdose. W.B. Saundes Company, Philadelphia.
• 13. Hinson J.A. (1983) Reactive metabolites of phenacetin and acetaminophen: A review. Environm. Hlth. Persp.49, 71-79.
• 14. HSDB(1999) Hazardous Substances Data Bank, National Library of Medicine. Bethesada, Maryland, USA.
• 15. IARC(1980) Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Some Pharmaceutical Drugs. Phenacetin IARC, Lyon Vol. 24, 135-16l.
• 16. IARC(1987) Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Overal Evaluations of Carcinogenicity: An-Updating of IARC Monographs Volumes 1 to 42. Phenacetin Suppl. 7, 310-312.
• 17. Jakubski B. (1979) Leki a nerki. Wiad. Lek. 32, 1691-1695.
• 18. Jensen C.B., Jollow D.J. (1991) The role of N-hydroxyphenetidine in phenoacetin - induced hemodytic anemia. Toxicol. Appl. Pharmacol. 111, 1-12.
• 19. Kachel E., Krawczyk-Kuliś M, Hołowiecki J. (1992) Niedokrwistość hemolityczna wywołana nadużywaniem leków przeciwbólowych. Wiad. Lek. 45, 52-54.
• 20. Kunze E., Woltjen H.-H., Albrecht H. (1983) Absence of a complete carcinogenic effect of phenacetin on the quiescent and proliferating urothelium stimulated by partical cystectomy. Urol. Int. 38, 95-103.
• 21. Kunze E. i in. (1983) AnimaI experiments regarding a possible carcinogenic effect of phenacetin on the resting and proliferating urothelium stimulated by cyclophosphamide. J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 105,38-47.
• 22. Me Credie M. i in. (1982) Analgesics and cancer of the renal pelvis in New South Wales. Cancer 49, 2617-2625.
• 23. Me Credie M. i in. (1986) Phenacetin and papillary necrosis: independent risk factors for renal pelvic cancer. Kidney Int. 30, 81-84.
• 24. Me Credie M., Stewart 1.H., Ford 1.M. (1983) Analgesics and tobacco as risk factors for cancer of the ureter and renal pelvis. J. UroI. 130,28-30.
• 25. Me Credie M., Stweart l. H. (1988) Does Paracetamol cause urothelial cancer or renal papillary necrosis? Nephron 49, 296-300.
• 26. Merck Index (1983) An encyclopedia of chemicalss drugs and biologicals. Tenth Ed. Merck and CO., Inc. Rahway N.J. USA, 7064.
• 27. Murai T i in. (1994) Effect of phenacetin pretreatment on renal pelvic carcinogenesis by N-butyl-N- (4-hydroxybutyl)nitrosamine in NON/Shi mice of both sexes. Teratog. Carcinog. Mut. 14, 193-20l.
• 28. Nakanishi K. i in. (1982) Carcinogenicity of phenacetin: long-term feeding study in B6C3Fl mice. Int. J. Cancer 29, 439-444.
• 29. Piper J.M., Matanoski G.M., Tonascia l. (1986) Bladder cancer in young women. Am. J. Epidemiol. 123, 1033-42.
• 30. Przewodnik Farmakoterapii (1995) Nr 1, 50-56.
• 31. RTES (1999) Registry of Toxic Effect of Chemical Substances. National Institutes of Occupational Safety and Realth. Cincinnati, Ohio, USA.
• 32. Steffens J., Nagel R. (1988) Tumours of the renal pelvis and ureter. Observations in 170 patients. Brit. J. UroI. 61, 277-283.
• 33. Vanherweghem J.-L., Even-Adin D. (1982) Epidemiology of analgesic nephropathy in Belgium. Clin. Nephrol. 17, 129-133.
• 34. Veronese M.E i in. (1985) Formation of reactive metabolites of phenacetin in humans and rats. Xenobiotica15,929-940.
• 35. Vishrievskaye S.S. (1969) Toxicologic assessment of dust in the antipyretic production. Gigiena i sanitaria 34 (10), 36-39.
• 36. Wirth P.J. i in. (1980) Mechanism of N-hydroxyacetylarylamine mutagenicity in the Salmonella Test System: metabolic activation of N-hydroxyphenacetin by liver and kidney fractions from rat, mouse, hamster and man. Mol. Pharmacol. 18, 117-127.
• 37. Xiao Dong S. i in. (1998) Effect of active and passive cigarette smoking on CYP1A2-mediated phenacetin disposition in Chinere subjects. Therap. Drug Monit. 20, 371-375.