Fenylohydrazyna i jej sole – w przeliczeniu na fenylohydrazynę : dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

• Autorzy: Kilanowicz A. , Skrzypińska-Gawrysiak M.

Identyfikatory

DOI

10.5604/01.3001.0012.7950

Warianty tytułu

EN

Phenylhydrazine and its salts – calculated on phenylhydrazine : documentation of proposed values of occupational exposure limits (OELs)

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

Fenylohydrazyna w temperaturze pokojowej jest bezbarwną lub żółtą oleistą cieczą, a w niższych temperaturach występuje w postaci krystalicznej. Fenylohydrazyna jest stosowana w syntezie organicznej jako silny środek redukujący lub jako półprodukt w syntezie innych związków chemicznych (np. barwniki, leki). Fenylohydrazyna jest również stosowana jako odczynnik chemiczny. Na początku XX wieku fenylohydrazyna była stosowana jako lek w czerwienicy prawdziwej oraz innych zaburzeniach krwi. Zawodowe narażenie na fenylohydrazynę i jej sole może występować podczas: produkcji, dalszego przerobu i dystrybucji tych związków, a także podczas ich stosowania. W Polsce w 2014 r. na fenylohydrazynę było narażonych 711 osób (w tym 531 kobiet). Według danych GIS tylko 2 pracowników było narażonych na stężenie fenylohydrazyny w powietrzu w zakresie > 0,1 ÷ 0,5 obowiązującej wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS = 20 mg/m3 ). Fenylohydrazyna jest klasyfikowana jako substancja toksyczna po podaniu drogą pokarmową, w kontakcie ze skórą i w następstwie wdychania. W dostępnej literaturze opisano kilka przypadków zatrucia ludzi fenylohydrazyną drogą inhalacyjną i przez skórę. Niepożądane skutki przewlekłego działania fenylohydrazyny u pacjentów stosujących ją jako lek to: postępująca niedokrwistość hemolityczna z hiperbilirubinemią i urobilinemią, obecność ciałek Heinza w krwinkach czerwonych, upośledzenie funkcji nerek i wątroby jako objaw wtórny do działania hemolitycznego fenylohydrazyny. Czasami występowała methemoglobinemia i leukocytoza. Najczęstsze objawy zatrucia to: zawroty głowy, biegunki, ogólne osłabienie, zmniejszenie ciśnienia krwi. Fenylohydrazyna działa drażniąco na skórę. Opisano także kilka przypadków reakcji nadwrażliwości skóry na fenylohydrazynę i jej chlorowodorek. Wykazano, że fenylohydrazyna daje reakcje krzyżowe z solami hydrazyny. U zwierząt głównymi objawami ostrego zatrucia fenylohydrazyną było tworzenie znacznych ilości methemoglobiny i powstawania jej następstw, tj.: hemoliza, tworzenie ciałek Heinza, retikulocytoza, hiperplazja szpiku kostnego, powiększenie śledziony i uszkodzenie wątroby. Obserwowano także pobudzenie motoryczne (ruchowe) oraz drgawki toniczno-kloniczne. W wyniku powtarzanego nara- żenia stwierdzono, że fenylohydrazyna oprócz niedokrwistości hemolitycznej powoduje również zaburzenia hemostazy oraz prowadzi do ostrej zakrzepicy płuc. Dostępne dane nie są wystarczające do określenia zależności dawka-skutek ani do ustalenia wartości NOAEL. Fenylohydrazyna jest mutagenem w warunkach in vitro. Niektóre dowody wskazują na jej aktywność genotoksyczną w warunkach in vivo (metylacja i fragmentacja DNA). Fenylohydrazyna i jej sole zostały sklasyfikowane jako substancje mutagenne kategorii zagrożenia 2. W dostępnym piśmiennictwie i w bazach danych nie znaleziono informacji dotyczących działania rakotwórczego fenylohydrazyny i jej soli na ludzi. Wykazano natomiast działanie rakotwórcze fenylohydrazyny na zwierzęta doświadczalne. Narażenie myszy drogą pokarmową powodowało wystąpienie nowotworów płuc oraz nowotworów naczyń krwionośnych. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) nie sklasyfikowała fenylohydrazyny i jej soli pod kątem działania rakotwórczego. W Unii Europejskiej fenylohydrazynę i jej sole sklasyfikowano jako substancje rakotwórcze kategorii zagrożenia 1.B. Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu fenylohydrazyny na rozrodczość i toksyczność rozwojową, aby można było ocenić, czy skutki takie mogą wystąpić u ludzi narażonych na fenylohydrazynę i jej sole. Na podstawie obserwowanych skutków ogólnoustrojowych/układowych u ludzi i zwierząt nara- żonych na fenylohydrazynę i jej sole można przyjąć, że związki te są wchłaniane do organizmu: drogą inhalacyjną i pokarmową, przez skórę oraz po podaniu parenteralnym. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono danych ilościowych dotyczących wydajności wchłaniania poszczególnymi drogami. Główne szlaki metaboliczne fenylohydrazyny to hydroksylacja do p-hydroksfenylohydrazyny oraz powstawanie fenylohydrazonów w reakcji z naturalnymi keto-kwasami. Metabolity w postaci glukuronidów są wydalane głównie z moczem. Istniejące dwa badania rakotwórczego działania chlorowodorku fenylohydrazyny wykazały, że związek podawany drogą pokarmową powodował istotny wzrost powstawania nowotworów płuc lub nowotworów naczyń krwionośnych. W drugim badaniu, pomimo dłuższego czasu narażenia, nie obserwowano istotnego wzrostu nowotworów płuc. Mimo tego, że wyniki obu tych badań wydają się mało wiarygodne w świetle obecnych kryteriów i są ograniczone tylko do jednego gatunku zwierząt (myszy) i jednej dawki, to jednak na ich podstawie Unia Europejska zaklasyfikowała fenylohydrazynę jako związek rakotwórczy kategorii zagrożenia 1B z przypisanym zwrotem wskazującym rodzaj zagrożenia H350 – może powodować raka. Z przeprowadzonej ilościowej oceny rakotwórczości fenylohydrazyny wynika, że pracy w narażeniu na fenylohydrazynę, równym dotychczasowej wartości NDS w Polsce (20 mg/m3 ) przez okres 40 lat pracy, odpowiada ryzyko wystąpienia raka płuca na poziomie 5,7 10-². Ryzyko takie jest nieakceptowalne. Z szacowania ryzyka nowotworowego wynika, że dotychczasowa wartość NDS dla fenylohydrazyny powinna zostać zmniejszona. Istniejąca baza danych dotycząca toksyczności fenylohydrazyny i jej soli jest niewystarczająca, aby można było wyprowadzić wartość NDS na podstawie wartości NOAEL/LOAEL. Fenylohydrazyna ze względu na mechanizm działania oraz główne skutki toksyczne (hematotoksyczność) ma profil toksykologiczny podobny do aniliny. Zaproponowano, aby wartość NDS dla fenylohydrazyny przyjąć analogicznie do wartości NDS aniliny, tj. 1,9 mg/m3 , co odpowiada wielkości ryzyka raka płuca w warunkach narażenia zawodowego na poziomie 5,4 10-³. Ze względu na wchłanianie dermalne fenylohydrazyny, zaproponowano oznaczenie normatywu zwrotem „skóra” – wchłanianie substancji przez skórę może być tak samo istotne, jak przy narażeniu drogą oddechową. Dodatkowo, ze względu na działanie: drażniące, uczulające, rakotwórcze i mutagenne fenylohydrazyny, zaproponowano oznakowanie literami: „I” – substancja o działaniu drażniącym, „A” – substancja o działaniu uczulającym, „Carc. 1B” – substancja rakotwórcza kategorii zagrożenia 1B oraz „Muta. 2” – substancja mutagenna kategorii zagrożenia 2. Nie ma podstaw do ustalenia najwyższej dopuszczalnej wartości chwilowej (NDSCh) oraz wartości dopuszczalnej w materiale biologicznym (DSB).

EN

Phenylhydrazine at room temperature is a colorless or yellow oily liquid, at lower temperatures it occurs in a form of a crystalline. Phenylhydrazine is used in an organic synthesis as a powerful reducing agent or as an intermediate in synthesis of other chemical compounds, such as dyes and drugs. Phenylhydrazine is also used as a chemical reagent. At the beginning of the 20th century, phenylhydrazine was used as a drug in polycythemia vera and other blood disorders. Occupational exposure to phenylhydrazine and its salts may occur during the production, further processing and distribution of these compounds, and also during their use. In 2014, 711 people were exposed to phenylhydrazine in Poland (including 531 women), of which 2 people only were exposed to phenylhydrazine in the air at a concentration range > 0.1–0.5 of the MAC value (20 mg/m3 ). Phenylhydrazine is classified as a toxic substance after oral administration, in contact with skin and after inhalation. The available literature describes several cases of human poisoning with phenylhydrazine with inhalation and through the skin. Adverse effects of phenylhydrazine exposure are progressive hemolytic anemia with hyperbilirubinaemia and urobilinemia, presence of Heinz bodies in red blood cells, impairment of renal and hepatic function as secondary symptom to the haemolytic activity of phenylhydrazine. Methemoglobinemia and leukocytosis sometimes occurred. General symptoms of poisoning included dizziness, diarrhea, general weakness and reduced blood pressure. Phenylhydrazine irritates the skin. Several cases of skin hypersensitivity reactions to phenylhydrazine and its hydrochloride have also been described. It has been shown that phenylhydrazine gives cross-reactions with hydrazine salts. In animals, the main symptoms of acute phenylhydrazine poisoning were the formation of significant amounts of methaemoglobin and its consequences: hemolysis, Heinz bodies formation, reticulocytosis, bone marrow hyperplasia, splenomegaly and liver damage. Motor excitation and tonic-clonic spasms were also observed. As a result of repeated exposure, it was found that phenylhydrazine also causes hemostatic disorders in addition to haemolytic anemia and leads to acute pulmonary thrombosis. The dose-effect relationship cannot be derived from existing data nor the NOAEL value be determined. Phenylhydrazine is an in vitro mutagen and some evidence points to its genotoxic activity in vivo (DNA methylation and fragmentation ). Phenylhydrazine and its salts have been classified as category 2 mutagenic substances. In the available literature and databases, no information was found on the carcinogenic activity of phenylhydrazine and its salts in humans. Carcinogenic activity of phenylhydrazine has been demonstrated in experimental animals. Exposure of mice via oral route resulted in the occurrence of lung tumors and tumors of blood vessels. The International Agency for Research on Cancer (IARC) does not classify phenylhydrazine and its salts as carcinogenic. In the European Union, phenylhydrazine and its salts have been classified as category 1B carcinogens. There is also insufficient data on the effect of phenylhydrazine on reproduction and developmental toxicity, so it is difficult to assess whether these effects may occur in humans exposed to phenylhydrazine and its salts. Based on the observed systemic effects in humans and animals exposed to phenylhydrazine and its salts, it can be assumed that these compounds are absorbed into the body by inhalation, oral route, through the skin and after parenteral administration. There are no quantitative data on the absorption efficiency of individual routes. The main metabolic pathways of phenylhydrazine are hydroxylation to p-hydroxyphenylhydrazine and formation of phenylhydrazones by reaction with natural keto-acids. Metabolites in the form of glucuronides are mainly excreted in the urine. The existing two studies of the carcinogenic activity of phenylhydrazine hydrochloride have shown that the compound administered via the oral route caused a significant increase in the formation of lung tumors or tumors of blood vessels. In the second study, despite the longer exposure time, no significant increase in lung cancer was observed. Although the results of both studies seem to be unreliable in the light of current criteria and are limited to one species (mice) only and one dose, on the basis of them, phenylhydrazine was classified in the EU as a carcinogen category 1B with the assigned phrase H350 ‒ may cause cancer. A quantitative evaluation of phenylhydrazine carcinogenicity was performed using data on the incidence of lung cancer in mice of both genders exposed to phenylhydrazine hydrochloride, administered intragastrically at 1 mg/day. The model adopted for calculations shows that exposure to phenylhydrazine, at the level of the adopted MAC value in Poland (20 mg/m3 ) over 40 years of work, corresponds to the risk of lung cancer at the level of 5.7 10-². Such risk is unacceptable. From the estimation of cancer risk, it appears that the current value of MAC for substance should be reduced. The existing database on the toxicity of phenylhydrazine and its salts is insufficient to derive a MAC value based on NOAEL/LOAEL values. Due to the mechanism of action and the main toxic effects (haematotoxicity), phenylhydrazine has an aniline-like toxicological profile. It was proposed that the MAC value for phenylhydrazine should be taken analogously to the MAC value for aniline, i.e. 1.9 mg/m3 , which corresponds to the risk of lung cancer in occupational exposure conditions of 5.4 10-³. Due to the dermal absorption of phenylhydrazine, the „skin” notation has been proposed (absorption through the skin may be as important as in the case of inhalation). Additionally, due to irritating, sensitizing, carcinogenic and mutagenic effects of phenylhydrazine, the normative should be marked with the letters „I” (substance with an irritating effect), „A” (a substance with sensitizing effect), Carc. 1B (carcinogenic substance category 1B) and Muta. 2 (mutagen category 2). There are no evidence to establish the STEL and BEI values.

Słowa kluczowe

PL

fenylohydrazyna; sole fenylohydrazyny; toksyczność; narażenie zawodowe; NDS

EN

phenylhydrazine; salts; toxicity; occupational exposure; MAC

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2018
• Tom: Nr 4 (98)
• Strony: 111--145
• Opis fizyczny: Bibliogr. 96 poz., rys., tab.

Twórcy

autor

Kilanowicz A.

• Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-151 Łódź ul. Muszyńskiego 1

autor

Skrzypińska-Gawrysiak M.

• Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-151 Łódź ul. Muszyńskiego 1

Bibliografia

• 1. ACGIH (2001). Phenylhydrazine.
• 2. ACGIH (2015). Guide to occupational exposure values.
• 3. Allen E.V., Giffin H.A. (1928). Experiments with phenylhydrazine. II. Studies on renal and hepatic function and erythropoiesis. Am. J. Med. Sci. 185, 677–682.
• 4. Allen E.V., Barker N.W. (1928). Experiments with phenylhydrazine. III Pathologic anatomy. Ann. Intern. Med. 1, 683–693.
• 5. Anbara H., Shahrooz R., Razi M., Malekinejad H. (2014). Protective effect of vitamin C and Royal Jelly on sex hormones on phenylhydrazine treated adult mice. Int. J. Fertil. Steril. 8 (suppl. 1), 101.
• 6. Berger J. (2007). Phenylhydrazine haematotoxicity. J. Appl. Biomed. 5, 125–130.
• 7. Brennan R.J., Swoboda B.E., Schiestl R.H. (1994). Oxidative mutagens induce intrachromosomal recombination in yeast. Mutat. Res. 308, 159–167 [cyt. za: MAK 1998].
• 8. CCRIS (1994). Phenylhydrazine hydrochloride [http://toxnet.nlm.nih.gov].
• 9. CCRIS (2005). Phenylhydrazine [http://toxnet.nlm.nih.gov].
• 10. ChemIDplus (2016). Phenylhydrazine. Phenylhydrazine hydrochloride [http://toxnet.nlm.nih.gov].
• 11. CICAD (2000). Concise International Chemical Assessment Document 19. Phenylhydrazine. WHO, Geneva.
• 12. Clayson D., Biancifiori C., Milia U., Santilli F. (1966). The induction pulmonary tumors in BALB/c/Cb/Se mice by derivatives of hydrazine. [In:] Lung tumor in animals. Proceedings of the 3rd Perugia Quadrennial International Conference on Cancer, Perugia, pp. 869–880 [cyt. za: CICAD 2000; NIOSH 2014; Soćko, Szymczak 2012].
• 13. Criswell K.A., Sulkanen A.P., Hochbaum A.F., Bleavins M.R. (2000). Effects of phenylhydrazine or phlebotomy on peripheral blood, bone marrow and erythropoietin in Wistar rats. J. Appl. Toxicol. 20, 25–34.
• 14. Czynniki szkodliwe w środowisku pracy – wartości dopuszczalne (2014). [Red.] D. Augustyńska, M. Pośniak. Warszawa, CIOP–PIB.
• 15. De Flora S., Zanacchi P., Camoirano A., Bennicelli C., Badolati G.S. (1984a). Genotoxic activity and potency of 135 compounds in the Ames reversion test and in a bacterial DNA-repair test. Mutat. Res. 133, 161–198 [cyt. za: CICAD 2000; IUCLID 2000].
• 16. De Flora S., Camoirano A., Zanacchi P., Bennicelli C. (1984b). Mutagenicity testing with TA97 and TA102 of 30 DNA-damaging compounds, negative with other Salmonella strains. Mutat. Res. 134, 159–165 [cyt. za: CICAD 2000; IUCLID 2000].
• 17. Derelanko M., Gad S., Gavigan F., Babich P., Rinehart W. (1987). Toxicity of hydroxylamine sulfate following dermal exposure: variability with exposure method and species. Fund. Appl. Toxicol. 8, 583–594 [cyt. za: CICAD 2000; NIOSH 2014].
• 18. Dern R.J., Beutler E., Alving A.S. (1955). The hemolytic effect of primaquine. V. Primaquine sensitivity as a manifestation of a multiple drug sensitivity. J. Lab. Clin. Med. 45, 30–39.
• 19. DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft (2015). List of MAK and BAT Values.
• 20. Djaldetti M., Bessler H., Fishman P. (1974). Hematopoiesis in the embryonic mouse spleen. II. Alterations after phenylhydrazine administration to the mothers. Anat. Rec. 182, 123–136.
• 21. Dornfest B.S, Lapin D.M., Naughton B.A., Adu S., Korn L., Gordon A.S. (1986). Phenylhydrazine-induced leukocytosis in the rat. J. Leuk. Biol. 39, 37–48.
• 22. Dow Chemical Company (1940). Toxicity of phenylhydrazine and phenylhydrazine hydrochloride: a review. On file with U.S. EPA under TSCA Section 8D. OTS #0557236. Document # 86940000826S [cyt. za: NIOSH 2014].
• 23. Downing J.G. (1937). Dermatitis from phenylhydrazine compounds. Report of a case. N. Engl. J. Med. 216, 240–241.
• 24. DuPont Company (1963). Acute skin absorption toxicity. Haskell Laboratory for Toxicology and Industrial Medicine, Medical Research Project #MR-531-3, Report #106- 63 [cyt. za: NIOSH 2014].
• 25. Eastman Kodak Company (1957). Toxicity report on phenylhydrazine EK #329 [cyt. za: NIOSH 2014].
• 26. Ferrali M., Signorini C., Sugherini L., Pompella A., Lodovici M., Caciotti B., Ciccoli L., Comporti M. (1997). Release of free, redox-active iron In the live rand DNA oxidative damage following phenylhydrazine intoxication. Biochem. Pharmacol. 53, 174–1751.
• 27. Flanagan J.P., Lessler M.A. (1970). Controlled phenylhydrazine-induced reticulocytosis in the rat. Ohio J. Sci. 70, 300–304.
• 28. Frost J., Hjorth N. (1959). Contact dermatitis from hydrazine hydrochloride in soldering flux. Cross sensitization to Apresoline and isoniazid. Acta Dermato-Venerol. 39, 82–86 [cyt. za: NIOSH 2014].
• 29. GESTIS (2016). International Limit Valuesm [dostęp: www.limitvalue.ifa.dguv.de].
• 30. GIS (2016). Główny Inspektor Sanitarny [dane nieopublikowane].
• 31. Giffin H.Z., Allen E.V. (1928). Experiments with phenylhydrazine. I. Studies on the blood. Ann. Intern. Med. 1, 655–676.
• 32. Giffin H.Z., Conner H. (1929). The untoward effects of treatment by phenylhydrazine hydrochloride. JAMA 92, 1505–1507 [cyt. za: NICNAS online].
• 33. Hill H.A.O., Thornalley P.J. (1981). Phenyl radical production during the oxidation of phenylhydrazine and in phenylhydrazine-induced haemolysis. FEBS Lett. 126, 235–238.
• 34. HSDB (2014). Phenylhydrazine [http://toxnet.nlm.nih.gov].
• 35. IMP, Instytut Medycyny Pracy (2017). Centralny Rejestr Danych o Narażeniu na Substancje, Mieszaniny, Czynniki lub Procesy Technologiczne o Działaniu Rakotwórczym lub Mutagennym. Łódź [dane niepublikowane].
• 36. IUCLID (2000). Dataset: phenylhydrazine. European Commission, European Chemicals Bureau.
• 37. Jadassohn W. (1930). Sensitization of guinea pig skin to phenylhydrazine. Klin. Wochenschrift 9, 551 [cyt. za: NIOSH 2014].
• 38. Japan Chemical Industry Ecology-Toxicology and Information Center (2000). Mutagenicity test data of existing chemical substances based on the toxicity investigation of the industrial safety and health law. Suppl. 2 [cyt. za: CCRIS 2005].
• 39. Jung R., Enhelhart G., Herbolt B., Jackh R., Muller W. (1992). Collaborative study of mutagenicity with Salmonella typhimurium TA102. Mutat. Res. 278, 265–270 [cyt. za: CCRIS 2005; IUCLID 2000].
• 40. Kanazu A., Tamitani S. (1976). Studies on micronuclei in mouse bone marrow. J. Toxicol. Sci. 1, 102–103.
• 41. Karbownik M., Reiter R.J., Garcia J.J., Tan D.X. (2000). Melatonin reduces phenylhydrazine-induced oxidative damage to cellular membranes: evidence for the involvement of iron. Int. J. Biochem. Cell Biol. 32, 1045–1054.
• 42. Keren R., Stark A.A. (1998). Gamma-glutamyl transpeptidase-dependent mutagenicity and cytotoxicity of gammaglutamyl derivatives: a model for biochemical targeting of chemotherapeutic agents. Environ. Mol. Mutagen. 32, 377–386 [cyt. za: CCRIS 2005].
• 43. Kuszynski C., Langenbach R., Malick L., Tompa A., Toth B. (1981). Liver cell-mediated mutagenesis of V79 cells by hydrazine and related compounds. Environ Mutagen. 3, 323–324 [cyt. za: CICAD 2000; MAK 1998].
• 44. Kuzelova M., Jindricheva J. (1975). Industrial phenylhydrazine poisoning. Prac. Lek. 27, 84–85 [cyt. za: Soćko, Szymczak 2012].
• 45. Lee H.W., Kim H., Kil K.J., Ko B.S. (2014). Hemopoietic effects of extracts from constituent herbal medicines of Samul-tang on phenylhydrazine-induced hemolytic anemia in rats. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 7, 6179–6185.
• 46. Levin D.E., Hollstein M., Christman M.F., Schwiers E.A., Ames B.N. (1982). A new Salmonella tester strain (TA102) with A-T base pairs at the site of mutation detects oxidative mutagens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79, 7445–7449.
• 47. Luangaram S., Kukongviriyapan U., Pakdeechote P., Kukongviriyapan V., Pannangpetch P. (2007). Protective effects of quercetin against phenylhydrazine-induced vascular dysfunction and oxidative stress in rats. Food Chem. Toxicol. 45, 448–455.
• 48. MAK Value Documentation (1998). Phenylhydrazine. The MAK Collection for Occupational Health and Safety, 226–234 (published online 2012).
• 49. Malca-Mor L., Stark A.A. (1982). Mutagenicity and toxicity of carcinogenic and other hydrazine derivatives: correlation between toxic potency in animals and toxic potency in Salmonella typhimurium TA1538. Appl. Environ. Microbiol. 44, 801–808.
• 50. Mathison B.H., Murphy S.E., Shank R.C. (1994). Hydralazine and other hydrazine derivatives and the formation of DNA adducts. Toxicol. Appl. Pharmacol. 127, 91–98 [cyt. za: CICAD 2000].
• 51. McIsaac W.M., Parke D.V., Williams R.T. (1958). The metabolism of phenylhydrazine and some phenylhydrazones. Biochem. J. 70, 688–697.
• 52. Misra H.P., Fridovich I. (1976). The oxidation of phenylhydrazine: superoxide and mechanism. Biochemistry 15, 681–687.
• 53. Moreau R., Malu D.T., Dumais M., Dalko E., Gaudreault V., Romero H., Martineau C., Kevorkova O., Dardon J.S., Dodd E.L., Bohle D.S., Scorza T. (2012). Alteration in bone and erythropoiesis in hemolytic anemia: comparative study in bled, phenylhydrazine-treated and plasmodium-infected mice. PLOS ONE 7(9), e46101.
• 54. Mori H., Sugie S., Yoshimi N., Iwata H., Nishikawa A., Matsukubo K., Shimizu H., Hirono I. (1988). Genotoxicity of a variety hydrazine derivatives in the hepatocyte primary culture/DNA repair test using rat and mouse hepatocytes. Jpn. J. Cancer Res. 79, 204–211.
• 55. Mueller W., Engelhart G., Herbold B., Jackh R., Jung R. (1993). Evaluation of mutagenicity testing with Salmonella typhimurium TA102 in three different laboratories. Environ. Health Persp. 101 (suppl 3), 33–36.
• 56. Naughton B.A., Dornfest B.S., Bush M.E., Carlson C.A., Lapin D.M. (1990). Immune activation is associated with phenylhydrazine-induced anemia in the rat. J. Lab. Clin. Med. 116, 49–507.
• 57. NICNAS (2016). Inventory multi-tiered assessment and prioritization (IMAP). Human health tier II assessment for phenylhydrazine and its monohydrochloride [https:// www.nicnas.gov.au].
• 58. NIOSH (2009). Current intelligence bulletin 61: a strategy for assigning new NIOSH skin notation. DHHS (NIOSH) Publication No. 2009–147.
• 59. NIOSH (2014). NIOSH skin notation profiles: phenylhydrazine. DHHS (NIOSH) Publication No. 2014–147.
• 60. OEHHA (2001). No significant risk levels (NSRLs) for the proposition 65 carcinogens. Phenylhydrazine and phenylhydrazine hydrochloride. Office of Environmental Health Hazard Assessment, California Environmental Protection Agency.
• 61. Palkar P.S., Philip B.K., Reddy R.N., Mehendale H.M. (2007). Priming dose of phenylhydrazine protects against hemolytic and lethal effects of 2-butoxyethanol. Toxicol. Appl. Pharmacol. 225, 102–112.
• 62. Parodi S., De Flora S., Cavanna M., Pino A., Robbiano L., Bennicelli C., Brambilla G. (1981). DNA-damaging activity in vivo and bacterial mutagenicity of sixteen hydrazine derivatives as related quantitatively to their carcinogenicity. Cancer Res. 41, 1469–1482.
• 63. Pham K.C. (1979). Toxicity of phenylhydrazine in inhalatory exposure. Gig. Trud Prof. Zab. 3, 45–47 [cyt. za: CICAD 2000; NIOSH 2014; Soćko, Szymczak 2012].
• 64. Roe F.J.C., Grant G.A., Millican D.M. (1967). Carcinogenicity of hydrazine and 1,1-dimethylhydrazine for mouse lung. Nature 216, 375–376.
• 65. Rogan E.G., Walker B.A., Gingell R., Nagel D.L., Toth B. (1982). Microbial mutagenicity of selected hydrazines. Mutat. Res. 102, 413–424 [cyt. za: CCRIS 1994].
• 66. Rokushima M., Omi K., Araki A., Kyokawa Y., Furukawa N., Itoh F., Imura K., Takeuchi K., Okada M., Kato I., Ishizaki J. (2007a). A toxicogenomic approach revealed hepatic gene expression changes mechanistically linked to druginduced hemolytic anemia. Toxicol. Sci. 95, 474–484.
• 67. Rokushima M., Omi K., Imura K., Araki A., Furukawa N., Itoh F., Miyazaki M., Yamamoto J., Rokushima M., Okada M., Torii M., Kato I., Ishizaki J. (2007b). Toxicogenomics of drug-induced hemolytic anemia by analyzing gene expression profiles in the spleen. Toxicol. Sci. 100, 290–302.
• 68. Roudabush R., Terhaar C., Fassett D., Dziuba S. (1965). Comparative acute effects of some chemicals on the skin of rabbits and guinea pigs. Toxicol. Appl. Pharmacol. 7, 559–565 [cyt. za: NIOSH 2014].
• 69. Rozporządzenie Ministra Pracy i Polityki Społecznej z dnia 6.06.2014 r. w sprawie najwyższych dopuszczalnych stężeń i natężeń czynników szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy. DzU 2014, poz. 817.
• 70. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1272/2008 z dnia 16.12.2008 r. w sprawie klasyfikacji, oznakowania i pakowania substancji i mieszanin, zmieniające i uchylające dyrektywy 67/548/EWG i 1999/45/ WE oraz zmieniające rozporządzenia (WE) nr 1907/2006 (ze zm.). Dz. Urz. UE 2008, L353.
• 71. RTECS (2012). Registry of toxic effects on chemical substances: hydrazine, phenyl-, hydrochloride.
• 72. RTECS (2013). Registry of toxic effects on chemical substances: Hydrazine, phenyl-.
• 73. Ruiz-Rubio M., Alejandre-Duran E., Pueyo C. (1985). Oxidative mutagens specific for A-T base pairs induce forward mutations to L-arabinose resistance in Salmonella typhimurium. Mutat. Res. 147, 153–163 [cyt. za: CICAD 2000].
• 74. Rukl V. (1953). Phenylhydrazine poisoning. Prac. Lek. 5, 272–274 [cyt. za: NIOSH 2014; Soćko, Szymczak 2012].
• 75. Sato H., Shinozuka J., Tanaka M., Fujimura H., Toriumi W. (2008). Acute thrombus formation in the lungs of phenylhydrazine-treated rats. J. Toxicol. Pathol. 21, 249–251.
• 76. Sato H., Sakairi T., Fujimura H., Sugimoto J., Kume E., Kitamura K., Takahashi K. (2013). Hematological and morphological investigation of thrombogenic mechanism in the lungs of phenylhydrazine-treated rats. Exp. Toxicol. Pathol. 65, 457–462.
• 77. Sato H. , Terasaki N., Sakairi T., Tanaka M., Takahashi K. (2015). Gene expression profilling in the lungs of phenylhydrazine-treated rats: the contribution of pro-inflammatory response and endothelial dysfunction to acute thrombosis. Exp. Toxicol. Pathol 67, 205–210. 78. Schuckmann F. (1969). Observations on the various forms of poisoning by phenylhydrazine. Zentralblatt fur Arbeitsmedizin und Arbeitsschutz 11, 338–342 [cyt. za: CICAD 2000].
• 79. Soćko R., Szymczak W. (2012). Fenylohydrazyna i jej związki. Wytyczne szacowania ryzyka zdrowotnego dla czynników rakotwórczych 1, 79–96.
• 80. Solomons B. (1946). A case of allergy to phenylhydrazine. Brit. J. Dermatol. 58, 236–237. 81. Steinheider G., Neth R., Marquardt H. (1985). Evaluations of nongenotoxic and genotoxic factors modulating the frequency of micronucleated erythrocytes in the peripheral blood of mice. Cell Biol. Toxicol. 1, 197–211 [cyt. za: CICAD 2000; Tweats i in. 2007].
• 82. Stevens M.A. (1967). Use of albino guinea pig to detect the skin-sensitizing ability of chemicals. Br. J. Ind. Med. 24, 189–202 [cyt. za: NIOSH 2014].
• 83. Suzuki Y. (1985). The development of a sensitive micronucleus test. Part II: an in vitro method using cultured bone marrow cells. Tokyo Jikeikai Med. J. 100, 709–719.
• 84. Tamaki Y, Ito M., Semba R., Yamamura H., Kiyono S. (1974). Functional disturbances in adult rats suffered from icterus gravis neonatorum due to maternal application of phenylhydrazine hydrochloride. Cong. Anom. 14, 95–103.
• 85. Tikhachek E.S., Sterekhova N.P., Stepanova L.E. (1970). The value of coombs test in poisoning due to certain industrial poisons. Gig. Tr. Prof. Zabol. 14, 58–59 [cyt. za: Soćko, Szymczak 2012].
• 86. Tosk J., Schmeltz I., Hoffmann D. (1979). Hydrazines as mutagens in a histidine-requiring auxotroph of Salmonella typhimurium. Mutat. Res. 66, 247–252 [cyt. za: CCRIS 2005; IUCLID 2000].
• 87. Toth B., Shimizu H. (1974). 1-Carbamyl-2-phenylhydrazine tumorigenesis in swiss mice. Morphology of lung adenomas. J. Natl. Cancer Inst. 52, 241–251.
• 88. Toth B., Shimizu H. (1976). Tumorigenic effects of chronic administration of benzylhydrazine dihydrochloride and phenylhydrazine hydrochloride in Swiss mice. Z. Krebsforsch. 87, 267–273.
• 89. Tweats D.J., Blakey D., Heflich R.H., Jacobs A., Jacobsem S.D., Morita T., Nohmi T., O’Donovan M.R., Sasaki Y.F., Sofuni T., Tice R. (2007). Report of the IWGT working group on strategies and interpretation of regulatory in vivo tests. I. Increases in micronucleated bone marrow cells in rodents that do not indicate genotoxic hazards. Mutat. Res. 627, 78–91.
• 90. Von Oettingen W.F., Deichmann-Greubler W. (1936). On the relation between the chemical constitution and pharmacological action of phenylhydrazine derivatives. J. Ind. Hyg. Toxicol. 18, 1–16 [cyt. za: NIOSH 2014; Soćko, Szymczak 2012].
• 91. Watanabe K., Sakamoto K., Sasaki T. (1998). Comparison on chemically-induced mutation among four bacterial strains, Salmonella typhimurium TA102 and TA2638, and Escherichia coli WP2/pKM101 and WP2 uvrA/pKM101: collaborative study II. Mutat. Res. 412, 17–31.
• 92. Wilcox P., Naidoo A., Wedd D., Gatehouse D. (1990). Comparison of salmonella typhimurium TA102 with Escherichia coli WP2 tester strains. Mutagenesis 5, 285– 291 [cyt. za: CCRIS 2005; IUCLID 2000].
• 93. Witchett C.E. (1975). Exposure of dog erythrocytes in vivo to phenylhydrazine and monomethylhydrazine. A freeze-etch study of erythrocyte damage. Report No AMRL-TR-74-88. NTIS Publication No AD-A011 555 [cyt. za: CICAD 2000; MAK 1998].
• 94. Wright I.S., Joyner E.N. (1930). Skin hypersensitivity to phenylhydrazin hydrochlorid. Report of a case. Am. J. Med. Sci. 179, 683–687e.
• 95. Yamamura H., Semba R., Keino H., Ohta K., Murakami U. (1973). Experimental studies on the developmental disorder due to icterus gravis neonatorum: I. Perinatal hemolytic jaundice and its effect on postnatal development. Teratology 8, 110 [cyt. za: Tamaki i in. 1974].
• 96. Zhang L., Yuan B., Wang HP., Gao Y. (2015). Therapeutic effect of Agaricus brasiliensis on phenylhydrazine-induced neonatal jaundice in rats. BioMed Res. Int. Article ID 651218.

Uwagi

Opracowanie rekordu w ramach umowy 509/P-DUN/2018 ze środków MNiSW przeznaczonych na działalność upowszechniającą naukę (2019).