2,2 ’ -Dichloro-4,4 ’- metylenodianilina. Dokumentacja proponowanych wartości dopuszczalnych poziomów narażenia zawodowego

• Autorzy: Sitarek K. , Lebrecht G.

Warianty tytułu

EN

2,2’-Dichloro-4,4’-methylenedianiline

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

2,2’-Dichloro-4,4’-metylenodianilina (4,4’-metylenobis(2-chloroanilina), MOCA) należy do amin aromatycz- 3>ch. Otrzymuje się ją w reakcji formaldehydu i 2-chloroaniliny. Jest stosowana w przemyśle przy produkcji poliuretanów do zabezpieczania propolimerów poliuretanowych podczas produkcji specjalistycznych wyrobów metanowych. W warunkach narażenia zawodowego wchłania się głównie przez skórę. Wchłanianie w układzie oddechowym ma drugorzędne znaczenie, a wchłanianie z przewodu pokarmowego ma miejsce głównie wówczas, gdy nie są przestrzegane podstawowe zasady higieny. Dane na temat zatruć ostrych tym związkiem pracowników pochodzą z opisów kilku wypadków, kiedy pracownicy oblali się przypadkowo dość znacznymi ilościami stopionej substancji. U osób narażonych na MOCA nie stwierdzono typowego dla amin aromatycznych działania methemoglobinotwórczego. Medialne dawki śmiertelne MOCA po podaniu per os szczurom wynoszą 750-1140 mg/kg, a myszom - 640 - S80 mg/kg m.c. U zwierząt, otrzymujących MOCA w dużych dawkach lub wielokrotnie narażanych na MOCA, występowała sinica, krwiomocz, zmniejszenie aktywności ruchowej, obniżenie temperatury ciała, łzawienie oraz zrost stężenia methemoglobiny. MOCA wywiera umiarkowane działanie drażniące na skórę świnek morskich i spojówki królika. Nie wywiera iziałania uczulającego. Dane na temat toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej MOCA dla zwierząt są fragmentaryczne. MOCA jest kancerogenem dla zwierząt i przez IARC jest zaliczana do grupy 2A, a w państwach Unii Europejskiej do kategorii 2. i oznaczana symbolem R 45 (może powodować nowotwory). MOCA podawana przewlekle szczurom w paszy powoduje, zależny od dawki, wzrost częstości gruczolakoraków płuca, raków wątrobowokomórkowych oraz wzrost częstości gruczolakoraków sutka, raków gruczołu Zymbala i naczynioko-mięsaków. Natomiast u psów podawanie MOCA peros w kapsułkach indukuje brodawczaki pęcherza moczowego oraz raki i gruczolakoraki cewki moczowej. Nie ma danych epidemiologicznych w dostępnym piśmiennictwie na temat kancerogenności MOCA. Istnieją jednak nieliczne doniesienia o nieinwazyjnych nowotworach pęcherza, które zostały stwierdzone w badaniu cystoskopowym młodych mężczyzn narażonych na ten związek. MOCA jest mutagenem pośrednim (wymaga aktywacji metabolicznej) dla bakterii S. typhimurium. Należy do substancji uszkadzających DNA (wzrost nieplanowej syntezy DNA in vitro, wzrost częstości SCE in vitro). Tworzy addukty z DNA, których obecność stwierdzono w hodowlach komórek pęcherza moczowego człowieka i psa inkubowanych z MOCA. Podobnie w komórkach wątroby, nerek lub płuc szczurów narażanych in vivo na MOCA drogą pokarmową, dermalną lub dootrzewnowo stwierdzono obecność adduktów z DNA. Zidentyfikowanym adduktem wyizolowanym z połączeń MOCA z DNA był alkohol /V-(deoksyadenozyno-8-yl)-4-amino-3- -chlorobenzylowy. Ten sam rodzaj adduktów zidentyfikowano w komórkach nabłonka dróg moczowych w moczu pracownika zakładu wytwarzającego polimery. Pracownik ten był przypadkowo narażony na MOCA. MO¬CA tworzy addukty także z innymi makrocząsteczkami, np. z hemoglobiną co może być wykorzystywane w monitoringu biologicznym narażenia na ten związek. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono danych na temat wpływu MOCA na funkcje rozrodcze ludzi i zwierząt ani też na temat działania teratogennego tego związku. Na podstawie wyników badań doświadczalnych, w których oceniano dystrybucję tkankową MOCA, wykazano, że gromadzi się ona w wątrobię, płucach i nerkach oraz w tkance tłuszczowej, jeśli jest podawana dożylnie, dożołądkowo lub na skórę. Po iniekcji dożylnej MOCA ulega szybkiemu zanikowi z krwi psów. Zanik z krwi przebiega zgodnie z modelem dwukompartmentowym otwartym, a wyliczone okresy połowicznego zaniku wynoszą 0,09 h dla I fazy i 0,70 h dla II fazy. Wyliczona pozorna objętość rozmieszczenia wynosi 244 1. Po aplikacji MOCA na skórę psów nie stwierdzono radioaktywności we krwi 24 h po podaniu. Okres połowicznego zaniku MOCA we krwi pełnej, limfocytach, pęcherzu moczowym i wątrobie szczurów samców wynosi 4 -f- 17 dni po podaniu pojedynczej dawki 7§ mg/kg metyleno-l4C-MOCA w oleju kukurydzianym. Największą zdolność wiązania MOCA wykazywał DNA wątroby, potem pęcherza i limfocytów. Podobne wyniki uzyskano, stosując narażenie dermalne, z tym jednak, że wydajność tworzenia adduktów była około 100 razy mniejsza. Na podstawie wyników badania in vitro ujawniono, że na drodze oksydacji MOCA, przebiegającej z udziałem mikrosomów wątroby człowieka, powstają: /V-hydroksy-MOCA, 6-hydroksy-MOCA i hydroksymetyleno- -MOCA. /V-hydroksy-MOCA jest zwykle głównym metabolitem, stanowiącym 81 - 94% wszystkich produktów oksydacji. Cytochrom P4503A4 zidentyfikowano jako główny enzym, który katalizuje /V-oksydację MOCA w wątrobie człowieka, a P4501A2 i P4502C11 w wątrobie szczura. U pracowników, którzy przypadkowo oblali się stopionym MOCA, farmakokinetyczna analiza, zakładająca model jednoprzedziałowy, wskazuje, że biologiczny czas półtrwania wynosi 23 h. W ciągu 4 dni z organizmu zostało wyeliminowane 94% związku, 35% niezmienionego MOCA obecnego w moczu zostało wydalone w postaci konjugatów. W mechanizmie działania MOCA istotne są odległe efekty toksyczne. Mechanizm kancerogennego działania MOCA jest związany ze zdolnością tego związku do tworzenia adduktów z makrocząsteczkami. Obowiązujące normatywy higieniczne MOCA wynoszą 0,22 mg/m3 w wielu państwach (Australia, Belgia, Ho¬landia, Włochy, Finlandia oraz normatyw OSHA w USA) i oznaczone są literą S. W Finlandii wyznaczono dodatkowo wartość NDSCh na poziomie 0,6 mg/m3. W Szwajcarii wartość NDS MOCA wynosi 0,02 mg/mJ, w Wielkiej Brytanii - 0,005 mg/m3, a normatyw NIOSH - 0,003 mg/m3. W Szwecji, Niemczech i Danii nie ustalono wartości NDS, uważając MOCA za kancerogen. Higieniści amerykańscy z ACGIH dokonali w 1996 r. rewizji własnego normatywu MOCA z 1993 r., który wynosił 0,11 mg/m3 i nie znaleźli podstaw do jego zmiany. Oznaczony jest on także literą S, a dodatkowo w rewizji z 1996 r. zaproponowano monitorowanie stężeń MOCA w dobowym moczu pracowników. W Polsce nie ustalano dotąd“' wartości NDS MOCA. Zespół Ekspertów proponuje uznać wartość 0,02 mg/m3 za wartość NDS MOCA, opierając uzasadnienie tej wartości na wynikach badań rakotwórczości MOCA u zwierząt oraz oznaczyć związek literami Sk, co oznacza wchłanianie się przez skórę oraz R 2 - substancja prawdopodobnie rakotwórcza dla ludzi.

EN

2,2’-Dichloro-4,4’-methylenedianiline (MOCA) is a commercially important aromatic amine used as a curing agent in the production polymers. The chemical is moderately toxic, an oral LD50 in rats is 750 -r 1140 mg/kg b.w., and in mice 640 -r 880 mg/kg. MOCA is irritating to the skin and eyes. This chemical is extensively meta¬bolized in rats. MOCA is known mutagenic and carcinogenic in rats, dogs and mice. In female mice but not in males, a statistically significant incidence of hepatoma was observed when the animals given MOCA in diet. A higher incidence of tumors was observed in treated animals than in control as follows: hepatomas and lung adenomatosis in rats, hemangiosarcomas and hemangiomas in mice The Expert Group of Chemical Agents recommends a MAC (TWA) of 0,02 mg/m3 for 2,2’-dichloro-4,4’-methy- lenedianiline. Considering the fact that the absorption by skin is significant we suggest to determine the substance with the symbol ,,Sk” and R 2 - the agent is probably carcinogenic to humans.

Słowa kluczowe

PL

2,2’-dichloro-4,4’-metylenodianilina; narażenie zawodowe; działanie drażniące

EN

2,2’-Dichloro-4,4’-methylenedianiline; occupational exposure; irritation

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2003
• Tom: Nr 2 (36)
• Strony: 135--156
• Opis fizyczny: Bibliogr. 40 poz., tab.

Twórcy

autor

Sitarek K.

• Instytut Medycyny Pracy m. prof dr. med. Jerzego Nofera 90-950 Łódź ul. Św.. Teresy 8

autor

Lebrecht G.

• Instytut Medycyny Pracy m. prof dr. med. Jerzego Nofera 90-950 Łódź ul. Św.. Teresy 8

Bibliografia

• 1. ACGIH (1966) Documentation of the threshold limit values. 4,4’-Methylene bis(2-chloroaniline). Ed. 6. Cincinnati.
• 2. Baker R.,S.U., Bonin A.M. (1981) Study of 42 coded compounds with the Salmonella/mammallan microsome assay. Prog. Mutat. Res. 1, 249-260.
• 3. Butler M.A., Guengerich F.P., Kadlubar F.F. (1989) Metabolic oxidation of the carcinogens 4-aminobiphenyl and 4,4’-methylene-bis(2-chloroaniline) by human hepatic microsomes and by purified rat hepatic cytochrome P-450 monooxygenases. Cancer. Res. 49, 25-31.
• 4. Cartwirght R,A. (1983) Historical and modern epidemiological studies on populations exposed to N-substituted aryl compounds. Environ. Health Perspectives,49,13-19.
• 5. Cheever K.L. i in. (1988) Macromolecular adduct formation by 4,4-methylene-bis(2-chloroaniline) in adult male rat. Scand. J. Work Environ. Health. 14, 1, 57-59.
• 6. Cheever K.L. i in. (1990) 4,4-Methylene-bis(2-chloroaniline), (MOCA): comparison of macromolecular adduct formation after oral or dermal administration in the rat. Fundam. APPI. Toxicol. 14, 273-283.
• 7. Cheever K.L., Debord D.G., Swearengin T.F. (1991) 4,4’-Methylenebis(2-chloroaniline) (MOCA): the effect of multiple oral administration, route, and phenobarbital induction on macromolecular adduct formation in the rat. Fundamental and Applied Toxicology 16, 71-80.
• 8. Chen T.H., Kuslikis B.I., Braselton W.E., Jr (1989) Hydroxylation of 4,4’-methylenebis(2- chloroaniline) by canine, guinea pig, and rat liver microsomes. Drug. Metab. Disposition 17, 406-413.
• 9. Chen T.H., Kuslikis B.L, Braselton W.E., Jr (1991) Unlabeled hemoglobin adducts of 4,4’- -methylenebis (2-chloroaniline) in rats and guinea pigs. Arch. Toxicol. 65, 177-185.
• 10. Cocker J., Boobis A.R., Davies D.S. (1988) Determination of the N-acetyl metabolites of 4-4’methylene dianiline and 4,4’-methylene-bis(2-chloroaniline) in urine. Biomed. Environ, Mass Spectrom. 17, 161-167.
• 11. Cocer J i in. (1990) Evidence that a b-N-glucuronide of 4,4'-methylenebis (2 chloroaniline) (MOCA) is a major urinary metabolite in man: implications for biological monitoring. Br. J. ind. Med. 47,154-161.
• 12. Farmer P.B,, Rickard J., Robertson S, (1981) The metabolism and distribution of 4,4’-methylenebis( 2-chloroaniline), (MBOCA) in rats. J. Appl. Toxicol. I,317-322.
• 13. GallowaY S.M. i in. (1985) Development of a standard protocol for in vitro cytogenetic testing with Chinese hamster ovary cells: comparison of results for 22 compound. in two laboratories. Environ. Mutag. 7, 1-51.
• 14. Garner R,C., Welch A., Pickering C, (1981) Mutagenic activity of 42 coded,compounds in the Salmonella/microsome assay. Prog. Mutat. Res. 1, 280-284.
• 15. Hosein H.R-, van Roosmalen P.B. (1978) Acute exposure to mehylene-bis-ortho chloroaniline (MOCA). Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 39, 496-497.
• 16. IARC (1993) Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, occupational exposures of hairdressers and barbers and personal use of hai colourants; Some Hair Dyes, Cosmetic Colourants, Industrial Dyestuffs and Aromatic Amines. Lyon, vol. 57, 60-62.
• 17. Ichikawa Y. i in, (1990) Biological monitoring for workers exposed to 4,4’ methylenebis(2-chloroaniline). Am. Ind. Hyg. Assoc. J, 51, 5-7.
• 18. Kaderlik K.R. i in. (1993) 4,4’-Methylene-bis(2-chloroaniline)-DNA adduct analysis in human exfoliated urothelial cells by 32P-postlabelling. Cancer Epidemiol. Biomarkers. prev. 2, 63-69.
• 19. Linch A.L. i in. (1971) Methylene-bis-ortho-chloroaniline (MoCA): evaluation of hazards and exposed control. Am. ind. Hyg. Assoc . J. 32, 802-819.
• 20. Manis M.O. i in. (1984) Percutaneous absorption, disposition, and excretion of 4,4’methylenebis( 2-chloroaniline) in dogs, Environ. Res. 33, 234-245.
• 21. MacDonald D,J. (1981) Salmonella/microsome test on 42 coded chemicals. Prog. Mutat. Res. 1, 285-297.
• 22. MAK (1991) Occupational toxicants. Critical data evaluation for MAK values and classification of carcinogens. Vol.1. Commission for the Investigation of Health Hazards of Chemical Compounds in the Work Area.
• 23. Morton K.C. i in. (1988) Metabolism of 4,4'-methylene-2-chloroaniline (MOCA) by rats in vivo and formation of N-hydroxy MOCA by rat and human liver microsomes. Carcinogenesis 9, 131-139.
• 24. Osorio A,M, i in. (1990) Biological monitoring of a worker acutely exposed to MBOCA. Am. J.Ind. Med. 18, 577-589.
• 25. RTECS (1995) [komputerowa baza danych].
• 26. Russfield A.B. i in. (1975) The carcinogenic effect of 4,4’-methylene-bis(2-chloroaniline) in mice and rats. Toxicol. Appl. Pharmacol .31, 47 -54.
• 27. Sabbioni G., Neumann H.G. (1990) Quantification of haemoglobin binding of 4,4’-methylenebis( 2-chloroaniline) (MOCA) in rats. Arch. Toxicol. 64, 451-458.
• 28. Segerbiick D,, Kadlubar F.F. (1992) Charactenzation of 4,4’-methylenebis(2-chloroaniline)-DNA adducts formed in vitro. Carcinogenesis 13, 1581-1692.
• 29. Segerback D. i in. (1993) 32P-Postlabelling analysis of DNA adducts of 4,4’-methylenebis(2-chloroaniline) in target and nontarget tissues in the dog and their implications for human risk assessment. Carcinogenesis 14, 10, 2143-2147 .
• 30. Shivapurkar N. i in. (1987) DNA binding of 4,4’-methylene-bis(2-chloroaniline), (MOCA) in explant cultures of human and dog bladder. Cancer Lett. 38, 41-48.
• 31. Silk N.A., Lay J.O., Jr., Martin C.N. (1989) Covalent binding of 4,4’-methylenebis(2-chloroaniline) to rat liver DNA in vivo and of its N-hydroxylated derivative to DNA in vitro. Biochem. Pharmacol .38, 279-287 .
• 32. Stula E.F. i in. (1975) Experimental neoplasia in rats from oral administration of 3,3’-dichloroben-zidine, 4,4’-methylene-bis(2-chloroaniline), and 4,4'-methylene-bis(2-chloroaniline). Toxicol. Appl. Pharmacol ,3l, 159-176.
• 33. Stula E.F. i in, (1977) Urinary bladder tumors in dogs from 4,4’-methylene-bis(2-chloroaniline) (MOCA). J. Environ. Pathol. Toxicol. 1, 31-50.
• 34. Thomsas J.D., Wilson H,K. (1984) Biological monitoring of workers exposed to 4,4’-methylenebis( 2-chloroaniline) (MOCA). Br. J. Ind. Med. 41, 541-551.
• 35. Tobes M.C. i in. (1983) Kinetics of tissue distribution and elimination of 4,4’-methylenebis(2-chloro-aniline) in rats. Toxicol. Lett, 17 , 69-75.
• 36. Ward E. i in, (1986) Efficacy of urinary monitoring for 4,4’-methylene-bis(2-chloroaniline). J. Occup. Med, 28, 637-642.
• 37. Ward E i in. (1988) Bladder tumors in two young males occupationally exposed to MBOCA. Am. J.Ind. Med. 14, 267-272
• 38. Ward E i in. (1990) Screening workers exposed to 4,4’-methylene bis(2-chloroaniline) for bladder cancer by cystoscopy. J. Occup. Med. 32, 865-868.
• 39. Ward E.M. (1993) Response to ,,Case study'carcinogens': the MBOCA TLV example". Am. Ind. Hyg. Assoc. J.54,8,461-463.
• 40. Yun C.-H., Shimada T., Guengerich F.P, (1992) Contributions of human liver cytochrome P450 enzymes to the N-oxidation of 4,4’-methylene-bis(2-chloroaniline). Carcinogenesis 13, 217-222.