3,4-Dichloroanilina. Dokumentacja dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

• Autorzy: Sapota A. , Skrzypińska-Gawrysiak M

Warianty tytułu

EN

3,4-Dichloroaniline. Documentation

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

,4 Dichloroanilina (3,4-DCA) jest substancją stałą tworzącą brązowe kryształy lub igły o charakterystycznym zapachu, sklasyfikowaną jako substancja toksyczna, działająca toksycznie: przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą i po połknięciu. Może powodować uszkodzenie oczu i uczulenie w kontakcie ze skórą. Produkcja 3,4-dichloroaniliny jest wielkotonażowa. W UE substancja ta jest produkowana i/lub importowana przez siedem kompanii chemicznych w trzech państwach. Praktycznie cała ilość wyprodukowanej 3,4-dichloroaniliny jest przekształcana do izocyjanianu - 3,4-dichlorofenylu, związku wyjściowego do produkcji herbicydów fenylomocznikowych (propanilu, diuronu i linuronu). Pozostała ilość jest zużywana w produkcji azowych barwników dyspersyjnych do włókien poliestrowych. W Polsce jest stosowany linuron w postaci pięciu preparatów, natomiast rejestracja diuronu w Polsce wygasła i nie ma zezwolenia na jego stosowanie (informacja PZH).Produkcja 3,4-dichloroaniliny jest prowadzona w układach zamkniętych, w związku z tym zawodowe narażenie na 3,4-dichloroaralinę A występuje głównie podczas poboru i analizy próbek oraz czyszczenia i naprawy urządzeń produkcyjnych. Procesy produkcji i przerobu 3,4-dichlo- roaniliny są prowadzone w podwyższonej temperaturze (około 90 °C). Możliwymi drogami narażenia na ten związek jest wchłanianie par lub cząstek tworzonych przez kondensację z fazy gazowej i przez kontakt ze skórą. Mierzone stężenia 3,4-dichloroaniliny w powietrzu środowiska pracy nie przekraczały 0,07 mg/m3. Największe zanotowane stężenie wynosiło 0,57 mg/m3 i było stężeniem chwilowym. Nie ma w dostępnym piśmiennictwie danych o narażeniu zawodowym na 3,4-dichloroanilinę w Polsce. Nie ma danych w dostępnym piśmiennictwie dotyczących objawów klinicznych narażenia na 3,4 dichloroanilinę ludzi, nie ma także informacji O badaniach epidemiologicznych. Głównym skutkiem toksycznym ostrego działania 3,4-dichłoroaniliny jest tworzenie methemo-globiny (MetHb). Klinicznymi objawami ostrego zatrucia u zwierząt są: sinica, wyczerpanie, duszność i osłabienie siły mięśniowej. Obserwowano także: biegunkę, sinicę, osłabienie odruchów i paraliż kończyn. Podczas sekcji zwierząt nie obserwowano widocznych zmian w narządach wewnętrznych. Innymi skutkami obserwowanymi było również działanie nefrotoksyczne i hepato- toksyczne. W teście maksymalizacji Magnussona-Kling- mana przeprowadzonym na świnkach morskich u 75% zwierząt (15/20) obserwowano dodatni wynik reakqi alergicznej na 3,4-dichloroanilinę. Podprzewlekłe narażenie szczurów i królików na 3,4 dichloroanilinę drogą inhalacyjną lub der- malną skutkowało wzrostem poziomu MetHb związanymi z tym objawami uszkodzenia śledziony. Testy na genotoksyczność 3,4-dichloroaniliny prowadzone w warunkach in vitro dały ujemne wyniki dla mutacji genowych i chromosomowych, słabo pozytywny wynik otrzymano w teście wymiany chromatyd siostrzanych oraz dodatni wynik w uszkodzeniu wrzeciona mitotycznego. W warunkach in vivo w teście mikrojądrowym otrzymano wyniki ujemne. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono danych dotyczących działania rakotwórczego 3,4-di- chloroaniliny na ludzi i na zwierzęta, a także informacji o wpływie 3,4-dichloroaniliny na rozrodczość u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano szkodliwy wpływ 3,4-dichloroanihny na męski układ rozrodczy. U samców stwierdzono zmniejszenie liczby i jakości plemników. Na podstawie wyników badań toksyczności rozwojowej wykazano, że 3,4-dichloroanilina nie wykazuje szkodliwego działania na rozwój płodu w dawkach nietoksycznych dla matek. Istnieją ilościowe dane dotyczące wchłaniania 3,4 dichloroaniliny z przewodu pokarmowego. Nie znaleziono danych dotyczących wchłaniania 3,4 dichloroaniliny innymi drogami. Na podstawie skutków toksycznych (tworzenie MetHb, splenotoksyczność) obserwowanych, zarówno po narażeniu inhalacyjnym, jak i dermalnym, można wnioskować, że substancja ta wchłania się również w drogach oddechowych i przez skórę. 3,4-Di- chłoroanilina nie ulega kumulacji w ustroju, tworzy jednak addukty z hemoglobiną. Po podaniu szczurom per os 3,4-dichloroaniliny 81% dawki uległo wydaleniu z moczem, a 26% z kałem. Największa ilość została wydalona w czasie 24 h po podaniu. Po podaniu królikom 3,4-dichloroaniliny drogą pokarmową w moczu stwierdzono występowanie orto- i para-hydroksylowanych związków. W badaniach in vitro stwierdzono następujące metabolity 3,4-dichloroaniliny: 2- i 6-hydroksy-3,4 dichloroanilinę (produkty C-hydroksylacji), N-hydroksy-3,4-dichloroanilinę (produkt N-hy- droksylacji) oraz N-(3,4-dichlorofenylo)acetamid i N-(3,4-dichlorofenylo)formamid (produkty N-ace- tylacji). Za krytyczne skutki toksyczne po powtarzanym narażeniu na 3,4-dichloroanilinę uznano tworzenie MetHb. Stężenie 3,4-dichłoroaniliny w pod- przewlekłym doświadczeniu inhalacyjnym na szczurach, które powodowało wzrost MetHb do 1,6%, lecz bez objawów klinicznych, wynosiło 45 mg/m3. Stężenie to przyjęto za wartość NOAEL 3,4 dichloroaniliny. Po zastosowaniu współczynników niepewności o łącznej wartości 8, zaproponowano przyjęcie stężenia 5,6 mg/m3 za wartość najwyższego do-puszczalnego stężenia (NDS) 3,4-dichloroaniliny. Proponuje się także oznaczenie tego normatywu literami: „Sk" - substancja wchłaniająca się przez skórę oraz, ze względu na obserwowane działanie uczulające, literą „A" - substancja o działaniu uczulającym. Nie ma podstaw do wyznaczenia wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) oraz wartości dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB) 3,4-dichloroaniliny.

EN

3,4 Dichloroaniline (3,4-DCA) is a solid substance that appears as light-brown crystals or needles with a characteristic odor. It is classified as a toxic substance exerting toxic effects via inhalation, through the skin and by ingestion. 3,4-Di- chloroaniline can cause damage to the eyes and induce allergy by dermal contact. 3,4 Dichloroaniline is produced in large quantities. In the European Union, it is produced and/or imported by seven chemical companies, operating in three countries. Almost the whole production of this substance is transformed into 3,4-dichlo- rophenyl- isocyanate, an initial compound for the production of phenylurea herbicides (propanil, diuron and linuron). The remaining amount is used in the production of azo disperse dyes for polyester fibers. In Poland, linuron is used in the form of five preparations, while the registration of diuron has expired and its application is no longer allowed (information provided by the National Institute of Hygiene). 3,4 Dichloroaniline is produced in closed systems so that occupational exposure to this compound occurs mainly when collecting and analysing samples, and when maintaining devices used in its production. 3,4-Dichloroaniline production and processing take place at an elevated temperature (about 90 °C). Inhalation of fumes or particles produced by gas phase condensation and dermal contact are possible routes of exposure to 3,4-di- chloroaniline. The recorded 3,4-dichloroaniline concentrations in workplace air do not exceed 0.07 mg/m3. The highest, but only temporary, concentration record¬ed is 0.57 mg/ m3. In the available literature, there are no data on occupational exposure to 3,4-DCA in Poland, exposure-related clinical symptoms in humans or information on epidemiological studies. The major toxic effect of 3,4-dichloroaniline is manifested by the production of methemoglobin (MetHb). Clinical symptoms of acute intoxication in animals are cyanosis, fatigue, dyspnea and muscle weakness. Diarrhea, reduced reflexes and paralysis of extremities have also been observed. During the autopsy of animals, no evident lesions in the internal organs have been found. Nephrotoxic and hepatotoxic effects as other consequences of 3,4-dichloroaniline exposure have also been observed. The guinea pig maximisation test (Magnusson- Klingman method) revealed a positive result of an allergic reaction to 3,4-dichloroaniline in 75% of tested guinea pigs (15/20). Subchronic exposure of rats and rabbits to 3,4-di- chloroaniline via inhalation or dermal contact resulted in an increased level of MetHb and related symptoms of a damaged spleen. In vitro tests for 3,4-dichlorociniline genotoxicity produced negative results for gene and chromo¬some mutations, slightly positive for sister chromatid exchange and positive for damage to mitotic spindle. In vivo micronuclear test produced negative results. In the available literature, there are no data on 3,4 dichloroaniline carcinogenic effects in humans and animals or information on its effect on reproduction in humans. Studies on rats have revealed a harmful effect of this compound on the male reproductive system. A lower sperm count and poor quality of sperm have been found in males. Developmental toxicity studies showed that 3,4-di- chloroaniline, in doses not toxic to mothers, does not exert harmful effects on the fetus development. There are quantitative data on 3,4-dichloroaniline absorption from the alimentary tract; however, there are no findings on its absorption via other routes. Based on the toxic effects (MetHb production, splenotoxicity) observed at both inhalation and dermal exposure, it may be inferred that this substance is also absorbed into the airways and through the skin. 3,4-Dichloroaniline is not accumulated in the body but it produces hemoglobin adducts. After per os administration of 3,4-dichloroaniline to rats, 81% of the dose was excreted with urine and 26% with feces. The largest part of the dose was excreted during 24 h following its administration. After intragastrical administration of 3,4-dichlo-roaniline to rabbits, the presence of orto- and para- hydroxylated compounds was revealed in urine. In vitro studies showed the presence of the following 3,4-dichloroaniline metabolites: 2- and 6-hy- droxy-3,4-dichloroaniline (C-hydroxylation products), N-hydroxy-3,4-dichloroaniline (N-hydroxy- lation product), N-(3,4-dichlorophenyl) acetamide and N-(3,4-dichlorophenyl) formamide (N-acety- lation products). The production of MetHb has been regarded as critical toxic effects of 3,4-dichloroaniline exposure. In an experiment of subchronic inhalation expo¬sure to rats, 3,4-dichloroaniline concentration increased the MetHb level up to 1.6%, but without clinical symptoms it accounted for 45 mg/ m3. This concentration has been adopted as the NOAEL value for 3,4-dichloroaniline.After applying the coefficients of uncertainty (total value of 8), it was suggested to adopt the concen-tain of 5,6 mg/m3 as the maximum admissible Concentration (MAC) value for this compound. Ith ‘has also been recommended to mark this standard value with "Sk" - a substance absorbed through the skin, as well as with "A" - a substance with allergic effect, in view of these properties observed in the studies. Thus far, there has been no ground for defining the short-term exposure limit (STEL) or the biological exposure index (BEI) for 3,4-dichloroaniline.

Słowa kluczowe

PL

3,4-dichloroanilina; toksyczność; narażenie zawodowe; NDS

EN

3,4-dichloroaniline; toxicity; occupational exposure; MAC

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2013
• Tom: Nr 2 (76)
• Strony: 57--72
• Opis fizyczny: Bibliogr. 45 poz., rys., tab.

Twórcy

autor

Sapota A.

• Uniwersytet Medyczny 10 Łodzi 90-151 Łódź ul. J. Muszyńskiego 1

autor

Skrzypińska-Gawrysiak M

• Uniwersytet Medyczny 10 Łodzi 90-151 Łódź ul. J. Muszyńskiego 1

Bibliografia

• 1.Andrae U. (1986) 3,4-Dichloroaniline. Test for the induction of DNA repair in the rat hepatocyte primary cultures. GSF. Study nr HeRe 7-86/BGCH [cyt. za EU RAR 2006],
• 2.Barnett J.B. i in. (1992) Comparison of the immunotoxi- city ofpropanil and its metabolite, 3,4-dichloroaniline in C57B1/6 mice. Fundam. Appl. Toxicol. 18(4). 628-631.
• 3.Bauchinger M. i in. (1989) Cytogenetic effects of 3,4- -dichloroaniline in human lymphocytes and V79 Chinese hamster cells. Mutat. Res. 226, 197-202 [cyt. za EU RAR 2006],
• 4.Bayer AG (1981a) Institut für Toxikologie. 3.4-Di- chloroaniline pure. Examination on the acute oral toxicity in male Wistar-rats. Unpublished report [cyt. za EU RAR 2006],
• 5.Bayer AG (1984) Report nr 13085 [cyt. za EU RAR 2006)].
• 6.Bayer AG (1990a) Fachbereich Toxikologie. 3.4-Di- chloroaniline. Acute inhalative toxicity in rats according to OECD-guideline 403. Unpublished report nr 18723 [cyt. za EU RAR 2006],
• 7.Bayer AG (1990b) Fachbereich Toxikologie. 3.4-Di- chloroaniline pure. Examination on the skin sensitizing effect on guinea pig (maximization test according to Magnusson and Klingman). Unpublished report nr 18782 [cyt. za EU RAR 2006],
• 8.BG Chemie (1985a) Merck Lab.. Study nr T 12 819. 4/121/85. BG Chemie (1985b) Toxicol. Lab. Ltd. Rep. nr 55/8505 [cyt. za EU RAR 2006],
• 9.Birner G., Neumann H.G. (1987) Biomonitoring of aromatic amines. Binding of substituted anilines to rat hemoglobin. Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol, supples. R19 [cyt. za EU RAR 2006],
• 10.Birner G., Neumann H.G. (1988) Biomonitoring of aromatic amines. II: hemoglobin binding of some mono- cyclic aromatic amines. Arch. Toxicol. 62, 110-115. ChemlDplus Lite: 3,4-Dichloroaniline [http://chem.sis. nlm.nih.gov/chemidplus/].
• 11.Chow A.Y., Murphy S.D. (1975) Propanil (3.4-dichlo- ropropionanilide) - induced methemoglobin formation in relation to its metabolism in vitro. Toxicol. Appl. Pharmacol. 33. 14-20 [cyt. za EU RAR 2006].
• 12.Clemens G.R.. Hartnagel R.E. (1990) Teratology study in the rat with 3.4-dichloroaniline. Toxicology Department Miles Inc. unpublished report MTDO 179 [cyt. za EU RAR 2006],
• 13.Du Pont de Nemours and Co. (1976a) Acute skin absorption on rabbits - ALD. Haskell Laboratory' for Toxicology and Industrial Medicine. NTIS 215198. January 16 [cyt. za EU RAR 2006],
• 14.Du Pont de Nemours and Co. (1976b) Skin absorption subacute test with dichlooaniline and related materials. Report 1/26/1979. Doc. I.D. 828221311, NTIS 215198 [cyt. za EU RAR 2006],
• 15.Du Pont de Nemours and Co. (1984) Inhalation median lethal concentration (LC50) of 3,4-dichloroaniline. Haskell Laboratory' for Toxicology and Industrial Medicine. Doc. I.D. 878214796. October 30 [cyt. za EU RAR 2006],
• 16.Du Pont de Nemours and Co (1989) Mouse bone marrow micronucleus assay of 3,4-dichlorobenzenamine. Du Pont HLR 421-89. NTIS OTS 0532110 [cyt. za EU RAR 2006],
• 17.ES1S, European Chemical Substances Information System. 3,4-Dichloroaniline [http://ecb.jrc.ec.europa.eu].
• 18.EU RAR (2006) European Union Risk Assessment Report. 3,4-Dichloroaniline (3,4-DCA). Luxembourg, European Chemical Bureau, Office for Official Publications of the European Communities.
• 19.Guilhermino L. i in. (1998) Acute effects of 3,4-dichloroaniline on blood of male Wistar rats. Chemo- sphere 37(4), 619-632 [streszczenie],
• 20.Hoechst AG (1986a) 3.4-Dichloroaniline. Test on skin irritation on rabbits. Unpublished report nr 86.0220 [cyt. za EU RAR 2006],
• 21.Hoechst AG (1986b) 3,4-Dichloroaniline. Test on eye irritation on rabbits. Unpublished report nr 86.0245 [cyt. za EU RAR 2006],
• 22.HSDB. Hazardous Sunstances Data Bank (2003) 3.4-Di- chloroaniline. Last revision date 14.02.2003 [http:// toxnet.nlm.nih.gov],
• 23.IUCLID (2000) IUCLID Dataset. 3.4-Dichloroaniline. European Commission. European Chemicals Bureau.
• 24.Kinney L.A. (1986) Subchronic inhalation toxicity of 3,4 dichloroaniline. Haskell Laboratory Report nr 10-86. DuPont de Nemours and Co., NTIS Document OTS 0513350, Doc. I.D. 86970000003 [cyt. za EU RAR 2006],
• 25.Lenk W.. Ster:! H. (1978) Int. Congr. Ser. Excerpta Med., Iss. Ind. Environ. Xenobiotics 440, 213-215 [cyt. za EU RAR 2006].
• 26.Lenk W., Sterzl H. (1984) Peroxidase activity of oxy- haemoglobin in vitro. Xenobiotica 14, 581-588.
• 27.Lo H.H. i in. (1990) Acute nephrotoxicity induced by isomeric dichloroanilines in Fischer 344 rats. Toxicology 63(2), 215-231 [streszczenie],
• 28.Marty J.P., Wepierre J. (1979) Evaluation de la toxicité d’agents d’activité cosmetique cas du trichlorocarbani- lid. Labo-Pharma Probleme et Technoques 27. 306-310 [cyt. za EU RAR 2006],
• 29.McMillan D.C. i in. (1988) Evaluation of propanil in its iV-oxidized derivatives for genotoxicity in the Salmonella thyphimurium reversion. Chinese hamster ovary/hvpoxanthine guanine phosphoribosyl transferase, and rat hepatocyte/DNA repair assay. Fund. Appl. Toxicol. 11, 429-439 [cyt. za EU RAR 2006],
• 30.McMillan D.C. i in. (1990) Metabolism of arylamide herbicide propanil. I. Microsomal metabolism and in vitro methemoglobinemia. Toxicol. Appl. Pharmacol. 103.90-101.
• 31.Prasad I. (1970) Mutagenic effects on the herbicide 3.4'-dichloropropionanilide and its degradation products. Can. J. Microbiol. 16. 369-372 [cyt. za EU RAR 2006],
• 32.Rohm and Haas Co. (1978) Toxicity Data Research Division, NTIS OTS 0535332 [cvt. za EU RAR 2006], 33.Rozporządzenie ministra pracy i polityki społecznej z dnia 29.11.2002 r. w sprawie najwyższych dopuszczalnych stężeń i natężeń czynników szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy (ze zm.). DzU 2002 r., nr 217, poz. 1833.
• 34.Rozporządzenie ministra zdrowia z dnia 8.02.2010 r. w sprawie wykazu substancji niebezpiecznych wraz z klasyfikacją i oznakowaniem. DzU 2010 r.. nr 27. poz. 140.
• 35.Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1272/2008 z dnia 16.12.2008 r. w sprawie klasyfikacji, oznakowania i pakowania substancji i mieszanin, zmieniające i uchylające dyrektywy 67/548/EWG i 1999/45/WE oraz zmieniające rozporządzenia (WE) nr 1907/2006 (ze zm.). Dz. Urz. UE 2008. L 353.
• 36.RTECS. Registry of Toxic Effects on Chemical Substances (2006) Aniline, 3,4-dichloro-.
• 37.Sabbioni G., Neumann H.G. (1990) Biomonitoring of arylamines: hemoglobin addukts of urea and carbamate pesticides. Carcinogenesis 11, 111-115 [cyt. za EU RAR 2006],
• 38.Salassidis K., Bauchinger M. (1990) Mitotic spindle damage induced by 3,4-dichloroaniline in V79 Chinese hamster cells examined by differential staining of the spindle apparatus and chromosomes. Mutagenesis 5, 367-370 [cyt. za EU RAR 2006],
• 39.Valentovic M.A. i in. (1997) 3,4-Dichloroaniline acute toxicity' in male Fischer 344 rats. Toxicology 124, 125-134.
• 40.Worobey B.L., Shields J.B. (1991) Preliminary' asudies on the bioavailability and disposition of bioincurred carrot residues of [14C] linuron and [14C] 3,4-dichloroaniline in rats. Food Additiv. Contam. 8, 193-200 [cyt. za EU RAR 2006],
• 41.Yoshimi N. i in. (1988) The genotoxicity of a variety of aniline derivatives in a DNA repair test with primary cultured rat hepatocytes. Mutat. Res. 206. 183-191 [cyt. za EU RAR 2006],
• 42.Younger Lab. (1974) 3,4-dichloroaniline. Test for Monsanto Co.. NTIS 206222 [cyt. za EU RAR 2006],
• 43.Zeiger E. i in. (1992) Salmonella mutagenicity tests: V. Results from the testing of 311 chemicals. Environ. Mol. Mutagen. 19. Suppl. 21, 2-141 [cyt. za EU RAR 2006].
• 44.Zhang B. i in. (2009) Reproductive toxicity' of 3,4-dichloroaniline on sperms of rats. J. Environ. Health 26(2). 107-109.
• 45.Zhang B.. Lin S. (2009) Effects of 3.4-dichloroaniline on testicle enzymes as biological markers in rats. Biomed. Environ. Sei. 22(1). 40-43.