Fenoloftaleina – frakcja wdychalna : dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

• Autorzy: Konieczko K.

Identyfikatory

DOI

10.5604/01.3001.0012.7949

Warianty tytułu

EN

Phenolphthalein – inhalable fraction : documentation of proposed values of occupational exposure limits (OELs)

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

Fenoloftaleina jest bezbarwnym i bezwonnym ciałem stałym o budowie krystalicznej. W formie sproszkowanej ma kolor biały lub bladożółty. Jest nielotna, praktycznie nierozpuszczalna w wodzie, natomiast dobrze rozpuszcza się w etanolu. Nie występuje jako produkt naturalny. Syntetyczna substancja jest stosowana jako wskaźnik pH w laboratoriach, podczas prac związanych z obróbką powierzchni metali w galwanizerniach i w lakierniach oraz do pomiaru nasycenia betonu ditlenkiem węgla. Do końca ubiegłego wieku była powszechnie stosowana jako składnik środków przeczyszczających dostępnych bez recepty – dopiero w 1999 r. w agencji Żywności i Leków w USA (FDA, ang. Food and Drug Administration) usunięto fenoloftaleinę z listy substancji uznanych za bezpieczne. W Polsce w 2016 r. prace z fenoloftaleiną zgłosiło 255 zakładów pracy, z czego większość stanowiły laboratoria, a liczba narażonych osób wynosiła 2,5 tysiąca. Fenoloftaleina stosowana w dawkach terapeutycznych była dobrze tolerowana, rzadko zgłaszanymi skutkami ubocznymi były: uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, nudności, zmniejszone ciśnienie tętnicze i osłabienie. Przewlekłe stosowanie fenoloftaleiny powodowało: rozszerzenie okrężnicy, zmniejszenie grubości wyścielającej jelito błony śluzowej, zaburzenia gastryczne, odwodnienie i zaburzenie równowagi elektrolitów. W badaniu 13-tygodniowym, w którym fenoloftaleinę podawano zwierzętom doświadczalnym z paszą, myszy były bardziej wrażliwym gatunkiem od szczurów. W przypadku samców obserwowano zmiany w jądrach i najądrzach, a u zwierząt obu płci hipoplazję i martwicę komórek szpiku kostnego. Na podstawie wyników badań genotoksyczności wykazano, że fenoloftaleina działa jako promutagen i wywiera efekt klastogenny po aktywacji metabolicznej. W badaniach działania fenoloftaleiny na rozrodczość zwierząt wykazano jej szkodliwy wpływ na funkcje rozrodcze samców. W Unii Europejskiej (UE) fenoloftaleina jest zaklasyfikowana jako substancja mutagenna kategorii 2 oraz działająca szkodliwie na rozrodczość kategorii 2 (ze względu na wpływ na płodność). U osób stosujących leki przeczyszczające oparte na fenoloftaleinie w badaniach kliniczno-kontrolnych obserwowano niewielki wzrost ryzyka raka jelita grubego i raka jajnika, zwłaszcza przy intensywnym stosowaniu tych środków, ale zależność nie była istotna statystycznie. W 2-letnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym w ramach Narodowego Programu Toksykologicznego w USA (NTP, ang. National Toxicology Program) u samców szczurów zaobserwowano istotny wzrost liczby przypadków łagodnego guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy oraz gruczolaka i raka z nabłonka kanalików nerkowych, a u myszy obu płci odnotowano istotny wzrost liczby przypadków mięsaka histiocytarnego. Ponadto u samic wykazano wzrost liczby przypadków złośliwego chłoniaka (wszystkich typów) oraz chłoniaka grasicy i łagodnych nowotworów jajnika, w związku z czym fenoloftaleina została uznana za substancję o przewidywanym działaniu rakotwórczym na ludzi (NTP R). W eksperymencie przeprowadzonym na heterozygotycznych myszach p53(+/-) obu płci potwierdzono wzrost liczby przypadków chłoniaka. Eksperci Unii Europejskiej zaklasyfikowali fenoloftaleinę do kategorii 1B substancji rakotwórczych, czyli do substancji co do których wiadomo lub istnieje domniemanie, że są rakotwórcze dla człowieka, przy czym klasyfikacja opiera się na wynikach badań przeprowadzonych na zwierzętach. W Europejskiej Agencji Chemikaliów (ECHA, ang. European Chemicals Agency) uznano fenoloftaleinę za substancję wzbudzającą szczególnie duże obawy (SVHC). Obliczone na podstawie wyników badań NTP dodatkowe ryzyko chłoniaka złośliwego przy narażeniu zawodowym na fenoloftaleinę o stężeniu 8,25 mg/m3 przez 40 lat wynosi 10-4. Zaproponowano przyjęcie jako wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) fenoloftaleiny stężenia 8 mg/m3. Ponieważ fenoloftaleina jest słabo rozpuszczalnym w wodzie ciałem stałym, w środowisku pracy będzie występować jedynie narażenie na pyły tej substancji, stąd zaproponowana wartość NDS powinna dotyczyć frakcji wdychalnej substancji. Proponuje się oznakowanie fenoloftaleiny jako „Carc. 1B” informujące, że jest to substancja rakotwórcza kategorii 1B oraz „Ft” informujące, że jest to substancja działająca szkodliwie na rozrodczość. Brak jest podstaw do ustalenia najwyższego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) fenoloftaleiny oraz wartości dopuszczalnej w materiale biologicznym (DSB).

EN

Phenolphthalein is a colorless and odorless crystalline solid; in a powdered form white or pale yellow. It is nonvolatile, practically insoluble in water, but it dissolves in ethanol. Phenolphthalein is not known to occur as a natural product. The synthetic substance is used as a pH indicator in laboratories, during work on metal surfaces in galvanizing plants as well as for measuring the saturation of concrete with carbon dioxide. Until the end of the 20th century, it was widely used as a component of non-prescription laxatives – in 1999 FDA removed phenolphthalein from the list of substances considered safe. In 2016 in Poland 255 enterprises were reported to work with phenolphthalein (mainly laboratories) and there were 2500 occupationally exposed people. Phenolphthalein used in therapeutic doses was well tolerated. Only a few side effects were reported: abdominal discomfort, nausea, reduced blood pressure and weakness. Chronic use of phenolphthalein resulted in widening of the colon, reduced thickness of the lining of the mucosa, gastric disorders, dehydration and electrolyte imbalance. In a 13-week study in which phenolphthalein was administered to laboratory animals with diets, mice turned out to be a more sensitive species from rats. Changes in testes and epididymides were observed in males and hypoplasia and bone marrow necrosis in males and females. The results of genotoxicity studies indicated that phenolphthalein acts as a promutagen and exerts a clastogenic effect after metabolic activation. Studies on the effect of phenolphthalein on the reproduction of animals indicated its harmful effect on reproductive functions of males. In the EU, phenolphthalein is classified as a category-2 mutagen and category-2 reproductive toxicant (due to its effect on fertility). A small increase in the risk of colorectal cancer and ovarian cancer was observed in case-control studies in patients using phenolphthalein-based laxatives (especially with intensive use of these agents), but the relationship was not statistically significant. In a 2-year NTP carcinogenicity study a significant increase in the number of benign phaeochromocytomas and adenomas of renal tubular epithelium was observed in male rats. There was also a significant increase in histiocytic sarcomas in mice of both sexes and in malignant lymphomas (of all types) and thymic lymphomas and benign ovarian tumors in females. Based on these experiments phenolphthalein has been identified as a substance reasonably anticipated as human carcinogen (NTP R). The experiment on heterozygous p53 (+/-) mice of both sexes confirmed an increase in lymphoma cases. Phenolphthalein is classified by European Union experts as a category-1B of carcinogenic substances, i.e. known or presumed human carcinogens, however the classification is largely based on animal evidence. The European Chemicals Agency (ECHA) identified phenolphthalein as a substance of very high concern (SVHC). Based on the NTP test results, the additional risk of malignant lymphoma at 8.25 mg/m3 occupational exposure to phenolphthalein for 40 years is 10-4. A concentration of 8 mg/m3 was proposed as the MACTWA value for phenolphthalein. Since phenolphthalein is a poorly water-soluble solid, only dust exposure of the substance will occur in the work environment, hence the proposed MAC value should concern the inhalable fraction of the substance. It is proposed to label phenolphthalein as „Carc. 1B” indicating that phenolphthalein is a category-1B carcinogen and „Ft” due to reprotoxicity. There are no bases for establishing the short-term exposure limit value (STEL) and the limit value in biological material (BEI).

Słowa kluczowe

PL

fenoloftaleina; toksyczność; środowisko pracy; narażenie zawodowe; NDS

EN

phenolphthalein; toxicity; working environment; occupational exposure; OEL; MAC

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2018
• Tom: Nr 4 (98)
• Strony: 87--109
• Opis fizyczny: Bibliogr. 56 poz., rys., tab.

Twórcy

autor

Konieczko K.

• Instytut Medycyny Pracy im. prof. dr. med. Jerzego Nofera 91-348 Łódź ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8

Bibliografia

• 1. ACGIH, American Conference of Industrial Hygienists (2015). Guide to Occupational Exposure Values. USA, Cincinnati.
• 2. Anand B.S., Torres E., Operkun A., Graham D.Y. (1994). Comparative assessment of phenolphthalein and phenolphthalein glucuronide. Is phenolphthalein glucuronide a better laxative. Aliment. Pharmacol. Ther. 8, 559–562.
• 3. Artymowicz R.J., Childs A.L., Paolini L. (1997). Phenolophtalein-induced toxic epidermal necrolysis. Ann. Pharmacoter. 31(10), 1157–1159.
• 4. Biondi O., Andreozzi L., Amoruso S., Motta S. (2000). Phenolphthalein induces chromosome aberrations in human and Chinese hamster liver cells (CHEL) cultured in vitro. Teratogenesis Carcinog. Mutagen. 20, 209–217.
• 5. Bishop M.E., Aidoo A., Domon O.E., Morris S.M., Casciano D.A. (1998). Phenolphthalein induces micronuclei in transgenic human lymphoblastoid cells. Environ. Mol. Mutagen. 32, 286–288.
• 6. Bitman J., Cecil, H.C. (1970) Estrogenic activity of DDT analogs and polychlorinated biphenyls. J. Agric. Food Chem. 18, 1108–1112.
• 7. Bonin A.M., Farqhuarson J.B., Baker R.S.U. (1981). Mutagenicity of arylmethane dyes in Salmonella. Mutat. Res. 89, 21–34.
• 8. Briggs G.G., Freeman R.K. Yaffe S.J. (1994). A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Drugs in Pregnancy and Lactation. 4th Ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 683 [cyt. za: HSDB 2017].
• 9. Chapin R., Gulati D., Mounce R., Russell S. (1997). Phenolphthalein. Environ. Health Perspectives 105, 335– 336
• 10. ChemIDplus Lite (2017). U.S. National Library of Medicine [https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/77- 09-8], [dostęp: czerwiec 2017].
• 11. Clark A.G., Cooke R. (1978). The effect of route of administration on the biliary excretion of phenolphthalein and its glucuronide. J. Pharm. Pharmacol. 30, 383–383.
• 12. Collins B.J., Grizzle T.B., Dunnick J.K. (2000). Toxicokinetics of phenolphthalein in male and female rats and mice. Toxicol. Sci. 56(2), 271–281.
• 13. Coogan P.F., Rosenberg L., Palmer J.R., Strom B.L., Zauber A.G. Stolley P.D., Shapiro S. (2000). Phenolphthalein Laxatives and risk of cancer. J. Natl. Cancer Inst. 92(23), 1943–1944. 14. Cooper G.S., Longnecker M.P., Peters R.K. (2004). Risk of ovarian cancer in relation to use of phenolophtaleincontaining laxatives. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 13(1), 35–39.
• 15. Cooper G.S., Longnecker M.P., Sandler D.P., Ness R.B. (2000). Ovarian cancer risk and use of phenolophtaleincontaining laxatives. Br. J. Cancer 83(3), 404–406.
• 16. Dietz D.D., Elwell M.R., Chapin R.E., Shelby M.D., Thompson M.B., Filler R., Stedham M.A. (1992). Subchronic (13 week) toxicity studies of phenolphthalein in Fischer 344 rats and B6C3F1 mice. Fundam. Appl. Toxicol. 18, 48–58.
• 17. ECHA (2017a). Candidate list. European Chemicals Agency, Helsinki [https://echa.europa.eu/pl/candidatelist-table], [dostęp: czerwiec 2017].
• 18. ECHA (2017b). European Chemicals Agency. Helsinki [https://www.echa.europa.eu/pl/web/guest/registrationdossier/-/registered-dossier/2203], [dostęp: czerwiec 2017]. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. (1997). 19. Ellenhorn’s Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2 ed. Baltimore [cyt. za: HSDB 2017].
• 20. Fujita H., Mizuo A., Hiraga K. (1976). Mutagenicity of dyes in the microbiol system. Annu. Rep. Tokyo Metr. Res. Lab. P.H. 27,153–158 [cyt. za: NTP 1996].
• 21. Garner C.E., Matthews H.B., Burka L.T. (2000). Phenolphthalein metabolite inhibits catechol-omethyltransferase-mediated metabolism of catechol estrogens; a possible mechanism of carcinogenicity. Toxicol. Appl. Pharmacol. 162, 124–131.
• 22. GESTIS International limit values (2017). [http:// limitvalue.ifa.dguv.de], [dostęp: czerwiec 2017].
• 23. GESTIS Substance Database (2017). [http://gestis-en.itrust. de/ nxt/gateway.dll/gestis_en/000000.xml?f=templates $fn=default.htm$vid=gestiseng:sdbeng$3.0], [dostęp: czerwiec 2017].
• 24. Gibson D.P., Brauninger R., Shaffi H.S., Kerckaert G.A., LeBoeuf R.A., Isfort R.J. Aardema M.J. (1997). Induction of micronuclei in Syrian hamster embryo cells: Comparison to results in the SHE cell transformation assay for National Toxicology Program test chemicals. Mutat. Res. 392, 61–90.
• 25. Griffin R.J., Godfrey V.B., Burka L.T. (1998). Metabolism and disposition of phenolphthalein in male and female F344 rats and B6C3F1 mice. Toxicol. Sci. 42, 73–81.
• 26. Hoyer P.B., Boese B., Sipes I.G. (1997). The effect of phenolphthalein on B6C3F1 mouse ovaries (Abstract No. 1825). Toxicologist 36, 359.
• 27. HSDB, Hazardous substances data bank (2017). Phenolphthalein. USA, Bethesda, National Library of Medicine [https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/ search2/f?./temp/~CSRZuS:1], [dostęp: czerwiec 2017].
• 28. IARC, International Agency for Research on Cancer (2000). Phenolphthalein. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, vol. 76, 387–415.
• 29. IMP, Instytut Medycyny Pracy (2017). Centralny Rejestr Danych o Narażeniu na Substancje, Mieszaniny, Czynniki lub Procesy Technologiczne o Działaniu Rakotwórczym lub Mutagennym. Łódź [dane niepublikowane].
• 30. Jacobs E.J., White, E. (1998). Constipation, laxative use, and colon cancer among middle-aged adults. Epidemiology 9, 385–391.
• 31. Jankowska A., Szymczak W. (2011). Fenoloftaleina. Wytyczne szacowania ryzyka zdrowotnego dla czynników rakotwórczych 1(29), 81–100.
• 32. Kada T., Tutikawa K., Sadaie Y. (1972). In vitro and hostmediated rec-assay procedures for screening chemical mutagens; and phloxine, a mutagenic red dye detected. Mutat. Res. 16, 165–174.
• 33. Kerckaert G.A., Brauninger R., LeBoeuf R.A., Isfort, R.J. (1996). Use of the Syrian hamster embryo cell transformation assay for carcinogenicity prediction of chemicals currently being tested by the National Toxicology Program in rodent bioassays. Environ. Health Perspectives 104, 1075–1084.
• 34. Kok R.M., Faber D.B. (1981). Qualitative and quantitative analysis of some synthetic, chemically acting laxatives in urine by gas chromatography-mass spectrometry. J. Chromatogr. 222, 389–398.
• 35. Kune G.A. (1993). Laxative use not a risk for colorectal cancer: Data from the Melbourne Colorectal Cancer Study. Z. Gastroenterol. 31, 140–143.
• 36. Lambrianides A.L., Rosin R.D. (1984). Acute pancreatitis complicating excessive intake of phenolphthalein. Postgrad. Med. J. 60(705), 491–492.
• 37. Longnecker M.P., Sandler D.P., Haile R.W., Sandler, R.S. (1997). Phenolphthalein containing laxative use in relation to adenomatous colorectal polyps in three studies. Environ. Health Perspectives 105, 1210–1212.
• 38. Morotomi M., Nano M., Watanabe T., Sakurai T., Mutai M. (1985). Mutagenic activation of biliary metabolites of 1-nitripyrene by intestinal microflora. Mutat. Res. 149, 171–178.
• 39. Mortelmans K., Haworth S., Lawlor T., Speck W., Tainer B., Zeiger E. (1986). Salmonella mutagenicity tests: II. Results from the testing of 270 chemicals. Environ. Mutagen. 8 (Suppl 7), 1–119.
• 40. Nieto A., Garcia, C., Lopez de Haro S. (1990). In vivo estrogenic and antiestrogenic activity of phenolphthalein and derivative compounds. Biochem. Int. 2, 305–311.
• 41. NTP, National Toxicology Program (1990). Reproductive Toxicity of Phenolphthalein (CAS No. 77-09-8). NTP Report RAC89066 [cyt. za: IARC 2000].
• 42. NTP, National Toxicology Program (1996). NTP Technical Report on the Toxicology and Carcinogenesis Studies of Phenolphthalein (CAS No. 77-09-8) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Feed Studies). Technical Report Series No. 465; NIH Publ. No. 97-3390, Research Triangle Park, NC, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health.
• 43. NTP, National Toxicology Program (2016). Report on Carcinogens. Fourteenth Edition. Research Triangle Park, NC, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service. [https://ntp.niehs.nih.gov/ntp/roc/ content/listed_substances_508.pdf], [dostęp: czerwiec 2017].
• 44. Puts C., ter Burg W. (2015). Identifying prevalent carcinogens at the workplace in Europe. RIVM Report 20150107.
• 45. Rozporządzenie Komisji (WE) nr 440/2008 z dnia 30 maja 2008 r. ustalające metody badań zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1907/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie rejestracji, oceny, udzielania zezwoleń i stosowanych ograniczeń w zakresie chemikaliów (REACH), (Dz. Urz. L 142, 1-739 z późn. zm.).
• 46. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 24 lipca 2012 r. w sprawie substancji chemicznych, ich mieszanin, czynników lub procesów technologicznych o działaniu rakotwórczym lub mutagennym w środowisku pracy (tekst jednolity DzU 2016, poz. 1117). 47. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1272/2008 z dnia 16.12.2008 r. w sprawie klasyfikacji, oznakowania i pakowania substancji i mieszanin, zmieniające i uchylające dyrektywy 67/648/EWG i 1999/45/WE oraz zmieniające rozporządzenie WE nr 1907/2006 (tzw. rozporządzenie CLP). Dz. Urz. UE L 353 z dnia 31.12.2008 r. z późn. zm. 48. Schottenfeld D., Fraumeni J.F. (2006). Cancer Epidemiology and Prevention. USA, Oxford University Press, 3rd ed., 500.
• 49. Sipe H.J. Jr., Corbett J.T., Mason R.P. (1997). In vitro free radical metabolism of phenolphthalein by peroxidases. Drug. Metab. Dispos. 25(4), 468–480.
• 50. Skowroń J., Czerczak S. (2013). Zasady ustalania dopuszczalnych poziomów narażenia dla czynników rakotwórczych w środowisku pracy w Polsce i w krajach Unii Europejskiej. Med. Pr. 64(4), 551–563.
• 51. Stoll R.E., Blanchard K.T., Stoltz J.H., Majeska J.B., Furst S., Lilly P.D., Mennear J.H. (2006). Phenolphthalein and bisacodyl: assessment of genotoxic and carcinogenic responses in heterozygous p53 (+/-) mice and Syrian hamster embryo (SHE) assay. Toxicol. Sci. 90(2), 440– 450.
• 52. Stroud M.B., Rosio T.J. (1987). A Case of Recurring Painful Red Macules. Arch. Dermatol. 123(9), 1230A–1230B.
• 53. Tice R.R., Furedi-Machacek M., Satterfield D., Udumudi A., Vasquez M., Dunnick, J.K. (1998). Measurement of micronucleated erythrocytes and DNA damage during chronic ingestion of phenolphthalein in transgenic female mice heterozygous for the p53 gene. Environ. Mol. Mutagen. 31, 113–124.
• 54. Tsutsui T., Tamura Y., Yagi E., Hasegawa K., Tanaka Y., Uehama A., Someya T., Hamaguchi F., Yamamoto H., Barrett J.C. (1997). Cell-transforming activity and genotoxicity of phenolphthalein in cultured Syrian hamster embryo cells. Int. J. Cancer 73, 697–701.
• 55. Witt K.L., Gulati D.K., Kaur P., Shelby, M.D. (1995). Phenolphthalein: Induction of micronucleated erythrocytes in mice. Mutat. Res. 341, 151–160.
• 56. Zanolli M.D., McAlvany J., Krowchuk D.P. (1993). Phenolphthalein-induced fixed drug eruption: a cutaneous complication of laxative use in a child. Pediatrics 91(6), 1199–1201.

Uwagi

Opracowanie rekordu w ramach umowy 509/P-DUN/2018 ze środków MNiSW przeznaczonych na działalność upowszechniającą naukę (2019).