1-Metylo-2-pirolidon

• Autorzy: Pakulska D , Czerczak S.

Warianty tytułu

EN

1-Methyl-2-pyrrolidone

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

1-Metylo-2-pirolidon (NMP) jest bezbarwną, higroskopijną cieczą o łagodnym zapachu amin. Substancja jest stosowana głównie jako: rozpuszczalnik i zmywacz farb, środek do zawieszania pigmentów, półprodukt w przemyśle chemicznym oraz środek czyszczący w przemyśle mikroelektronicznym. Na podstawie wyników badań na zwierzętach wykazano bardzo małą toksyczność ostrą 1-metylo-2-pirolidonu, zarówno po podaniu per os, jak i w kontakcie ze skórą (wartość LD50, szczur, per os: 3914 mg/kg; LD50 królik, skóra: 8000 mg/kg). Nie ma danych dotyczących wartości medialnych stężeń letalnych po narażeniu inhalacyjnym. Na podstawie wyników badań na szczurach stwierdzono, że ostre narażenie inhalacyjne na związek powoduje podrażnienie błon śluzowych, zaburzenia czynnościowe i depresję czynności ośrodkowego układu nerwowego u szczurów. Doniesienia dotyczące siły działania drażniącego 1-metylo-2-pirolidonu u ludzi nie są jednoznaczne. W badaniach na ochotnikach stwierdzono słabe działanie drażniące związku, natomiast doniesienia z przemysłu wskazują raczej na działanie związku od średniego do silnego, co może wynikać z obecności na stanowiskach pracy także innych substancji drażniących. 1-Metylo-2-pirolidon nie wykazywał u szczurów działania mutagennego ani genotoksycznego, nie indukował także nowotworów, ale działał fetotoksyczne. W Niemczech związek zaklasyfikowano do grupy „C”, co oznacza, że nie ma uzasadnionych obaw, iż substancja stwarza ryzyko uszkodzeń zarodka lub płodu, jeśli jest przestrzegana wartość dopuszczalna MAK. W Polsce, według Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Bydgoszczy, w 2007 oraz w 2010 r. nie notowano przekroczeń wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) tego związku, tj. stężenia 120 mg/m3. Na podstawie wyników badań, którym poddano ludzi i zwierzęta, wykazano, że substancja dobrze wchłania się niezależnie od drogi jej podania. W badaniach na ochotnikach wchłanianie dermalne par 1-metylo-2-pirolidonu stanowiło 30% całkowitej pobranej dawki inhalacyjnej. Narażenie szczurów na 1-metylo-2-pirolidon o stężeniu 1000 mg/m3 (całe ciało) przez 14 dni powodowało łagodne zmiany w narządach wewnętrznych, natomiast narażenie tylko przez nos na związek o tym samym stężeniu powodowało jedynie podrażnienie nosa. Największe stężenie 1-metylo-2-pirolidonu po jednorazowym podaniu dożylnym szczurom stwierdzono w wątrobie. Związek u ludzi ulega biotransformacji do 5-hydroksy-N-metylo-2-pirolidonu (5-HNMP), a następnie ulega utlenieniu do N-metylobursztynianu (MSI), który jest hydroksylowany do 2-hydroksy-N--metylobursztynianu (2-HMSI). Półokres wydalania z moczem dla 5-HNMP wynosi 4 h, dla MSI – 8 h, a dla 2-HMSI – 17 h. Ze względu na dużą korelację między stężeniem 1-metylo-2-pirolidonu w powietrzu środowiska pracy a stężeniem 2-hydroksy-N-metylobursztynianu (2-HMSI) w moczu oraz długi półokres wydalania z moczem uznano 2-hydroksy-N-metylobursztynian za właściwy bioindykator narażenia na 1-metylo-2-pirolidon. Proponuje się zmniejszenie wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) 1-metylo-2-pirolidonu do wielkości 40 mg/m3. Za podstawę wyprowadzenia wartości NDS przyjęto stężenie 160 mg/m3 związku wywołujące skutki chemosensoryczne u ochotników. Stężenie to uznano za wartość LOAEL. Ze względu na działanie drażniące związku, proponuje się przyjęcie wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) 1-metylo-2-pirolidonu na poziomie 80 mg/m3. Ponieważ wartości NOAEL dla działania fetotoksycznego i embriotoksycznego 1-metylo-2-pirolidonu znajdują się w przedziale od 206 do 500 mg/m3, proponowana wartość NDS (40 mg/m3) jest około 5 ÷ 12 razy mniejsza od tego zakresu stężeń. Proponowane wartości normatywów powinny zabezpieczyć pracowników nie tylko przed działaniem drażniącym 1-metylo-2-pirolidonu oraz skutkami chemosensorycznymi, lecz także przed szkodliwym wpływem związku na potomstwo. Proponowane wartości NDS i NDSCh są zgodne z wartościami przyjętymi w Unii Europejskie, zawartymi w dyrektywie 2009/161/UE. Biorąc pod uwagę działanie drażniące 1-metylo-2-pirolidonu, jego wchłanianie przez skórę oraz możliwy wpływ na rozwijający się płód, proponujemy pozostawienie dotychczasowego oznakowania związku literami „Sk”– substancja wchłania się przez skórę, „Ft” – substancja fetotoksyczna oraz „I” –substancja drażniąca. Zaleca się, zgodnie z ekspertami SCOEL, prowadzenie monitoringu biologicznego i ustalenie wartości dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB) 1-metylo-2-pirolidonu na poziomie 20 mg 2-HMSI/g kreatyniny w moczu pobranym rano po zakończeniu zmiany roboczej.

EN

1-Methyl-2-pyrrolidone is a colorless, hygroscopic liquid with a mild odor of amines. The vapor pressure of the substances is not very high (39 Pa at 20 °C), but due to the wide range of applications, 1-methyl-2-pyrrolidone may exists in vapor and aerosol forms in the workplace, and as a mixture of both. The substance is well absorbed regardless of the route of its administration, as demonstrated in animal and human studies. In studies on volunteers, dermal absorption of 1-methyl-2-pyrrolidone vapors accounted for 30% of the total absorbed dose. Exposure of a rat’s whole body to 1-methyl-2-pyrrolidone at 1000 mg/m3 for 14 days resulted in changes in the inter-nal organs, but exposure through nose to the same concentration resulted merely in nasal irritation. 1-Methyl-2-pyrrolidone has low acute toxicity (LD50, oral: 3914 mg/kg LD50 rabbit, skin: 8000 mg/kg). 95 Acute inhalation exposure to the compound causes irritation of mucous membranes, functional disorders and depression of the central nervous system in rats. 1-Methyl-2-pyrrolidone did not show genotoxic potential in in vivo and in vitro test systems and did not induce tumors in rats, but acted as a fetotoxic agent. The NOAEL values for the reproductive and developmental toxicity ranged from 206 to 500 mg/m3. Due to the high correlation between the concentration of 1-methyl-2-pyrrolidone in workplace air and the concentration of its metabolite (2-hydroxy-N-methylsuccinimide - 2-HMSI) in urine as well as its slow excretion process, 2-HMSI was considered an appropriate bioindicator of exposure to 1-methyl-2-pyrrolidone. In setting exposure limits, the concentration of 160 mg/m3, which caused a chemosensoric effect in volunteers, is taken into account following the SCOEL expertsʼ approach. This concentration was considered the LOAEL value. It was proposed to reduce the current value of the maximum allow-able concentration (MAC-TWA) of 1-methyl-2-pyrrolidone from 120 to 40 mg/m3. Due to the irri-tating properties of the compound, the MAC-STEL at 80 mg/m3 was proposed. Since the proposed MAC-TWA value (40 mg/m3) is about 5-12 times smaller than the NOAEL values for the reproductive and developmental toxicity, the proposed values of MAC will not only protect workers from exposure to irritation of 1-methyl-2-pyrrolidone and its chemosensoric ef-fects, but also against its harmful effects on offspring. The proposed MAC-TWA and MAC-STEL values are consistent with the values adopted in the European Union, laid down in Directive 2009/161/EU. The following notations are considered appropriate for 1-methyl-2-pyrrolidone: “Sk” – substance absorbed through the skin, “Ft” – fetus toxic substance and “I” – irritating substance. In accordance with the Scientific Committee (SCOEL) proposal in the European Union, the value of BEI is recommended (20 mg of 2-HMSI/g in urinary creatinine collected after the morning shift).

Słowa kluczowe

PL

1-metylo-2-pirolidon; narażenie zawodowe; NDS

EN

N-methyl-2-pyrrolidinone; occupational exposure; MAC value

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2011
• Tom: Nr 4 (70)
• Strony: 71--95
• Opis fizyczny: Bibliogr. 83 poz., tab.

Twórcy

autor

Pakulska D

• Instytut Medycyny Pracy im. prof. dr. med. Jerzego Nofera 91-348 Łódź ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8

autor

Czerczak S.

• Instytut Medycyny Pracy im. prof. dr. med. Jerzego Nofera 91-348 Łódź ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8

Bibliografia

• 1.ACGIH (2011) Guide to occupational exposure values. Cincinati.
• 2.Åkesson B., Jonsson B.A. (1997) Major metabolic pathway for N-methyl-2-pyrrolidone in humans. Drug. Metab. Dispos. 25(2), 267–9.
• 3.Akesson B., Jönsson B. (2000) Occupational study in paint stripping workers. Lund, University Hospital, Department of Occupational & Environmental Health. Unpublished report [cyt. za SCOEL 2007].
• 4.Åkesson B., Jönsson B. (2000) Biological monitoring of N-methyl-2-pyrrolidine using 5-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidine in plasma and urine as the biomarker. Scan. J. Work. Env. Health 26, 213–218.
• 5.Åkesson B., Paulsson K. (1997) Experimental exposure of male volunteers to N-methyl-2-pyrrolidone (NMP). Acute effects and pharmacokinetics of NMP in plasma and urine. Occupational and Environmental Medicine 54, 236–240.
• 6.Akrill P., Cocker J., Dixon S. (2002) Dermal exposure to aqueous solutions of N-methylpyrrolidone. Toxicol. Lett. 134, 265–269.
• 7.Ansell J.M., Fowler J.A. (1988) The acute oral toxicity and primary ocular and dermal irritation of selected N-alkyl-2-pyrrolidones. Food and Chemical Toxicology 26, 475–479.
• 8.Anundi H. i in (1993) High exposures to organic solvents among graffiti removers. Int. Arch. Occup. Env. Health 65, 47–251.
• 9.Anundi H. i in. (2000) Air and biological monitoring of solvent exposure during graffiti removal. Int. Arch. Occup. Env. Health 73, 561–569.
• 10.Bader, M., van Thriel C. (2006) Human volunteer study on chemosensory effects and evaluation of a thresh-old limit value in biological material of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) after inhalational and dermal expo-sure. Final Report to the NMP Producers Group, c/o Bergeson & Campbell, P.C., 1203 Nineteenth Street, NW, Suite 300, Washington, DC, USA [cyt. za SCOEL 2007].
• 11.Bader M. i in. (2007) Human experimental exposure study on the uptake and urinary elimination of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) during simulated workplace conditions Arch. Toxicol. 81(5), 335–46.
• 12.Bader M. i in. (2008) Human volunteer study on the inhalational and dermal absorption of N -methyl-2-pyr-rolidone (NMP) from the vapour phase Arch. Toxicol. 82(1), 13–20.
• 13.Bartsch W., Sponer G., Dietmann K., Fuchs G. (1976) Acute toxicity of various solvents in the mouse and rat. Arzneimittel-Forschung, 26, 1581–1583.
• 14.BASF (1963) Bericht über die acute Toxizität von N-methylpyrrolidon dest. Ludwigshafen BASF Aktienge-sellschaft. [Unpublished report, cyt. za SCOEL 2007].
• 15.BASF (1978a) Evaluation of the toxicity of N-methylpyrrolidone in the rat by the 4 week oral intubation test. Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (XXV/436) [cyt. za IPCS 2001].
• 16.BASF (1983) Bericht über die orientierende Prüfung der subakuten Inhalationstoxizität von N-methyl-pyrrolidon fürSprague-Dawlwy-Ratten. Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft [Unpublished report, cyt. za SCOEL 2007].
• 17.BASF (1988) Prüfung der akuten inhalationstoxizität LC50 von N-methylpyrrolidone als Flüssigkeitsaerosol an Ratten. Exposition über 4 Stunden. Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 13I0548/877054) [cyt. za IPCS 2001].
• 18.BASF (1992) Study on the inhalation toxicity of N-methylpyrrolidone in rats. 14-day study. Head-nose exposure to a liquid aerosol. Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 36I0794/87088) [cyt. za IPCS 2001].
• 19.BASF (1993a) Study of the prenatal toxicity of N-methylpyrrolidone in rabbits after dermal application. Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 44R0544/90078) [cyt. za SCOEL 2007].
• 20.BASF (1994) Study on the inhalation toxicity of N-methylpyrrolidone as a liquid aerosol in rats. 90 day test. Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 50I0544/90061) [cyt. za IPCS 2001].
• 21.BASF (1995a) Respiration measurement during 2-week inhalation of N-methylpyrrolidone as a liquid aero-sol/vapour in rats. Whole body exposure (fine/generation mode). Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 36I0587/89054) [cyt. za IPCS 2001].
• 22.BASF (1995b) Study on the inhalation toxicity of N-methylpyrrolidone as a liquid/aerosol/vapour in rats. 4 week test whole body exposure (coarse/dry mode). Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 36I0587/89023) [cyt. za IPCS 2001].
• 23.BASF (1995c) Study on the inhalation toxicity of N-methylpyrrolidone as a liquid/aerosol/vapour in rats. 2 week test whole body exposure (fine/dry generation mode). Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 36I0587/89042) [cyt. za IPCS 2001].
• 24.BASF (1995d) Study on the inhalation toxicity of N-methylpyrrolidone as a liquid/aerosol/vapour in rats. 2 week test whole body exposure (coarse/wet mode). Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 36I0587/89044) [Unpublished report, cyt. za IPCS 2001].
• 25.BASF (1995e) Study on the inhalation toxicity of N-methylpyrrolidone as a liquid/aerosol/vapour in rats. 2 week test whole body exposure (fine/wet generation mode). Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 36I0587/89045) [cyt. za IPCS 2001].
• 26.BASF (1995f) Study on the inhalation toxicity of N-methylpyrrolidone (25% aqueous solution) as a liquid/ aerosol/vapour in rats. 2 week test whole body exposure (coarse/wet generation mode). Ludwigshafen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 36I0587/89070) [Unpublished report, cited in IPCS 2001].
• 27.BASF (1995g) Study on the inhalation toxicity of N-methylpyrrolidone as a liquid aerosol vapour in rats. 2 week test. Comparison between whole-body and head-nose exposure (coarse/wet generation mode). Ludwigsha-fen, BASF Aktiengesellschaft (project nr 36I0587/89069) [cyt. za IPCS 2001].
• 28.Beaulieu H.J., Schmerber K.R. (1991) N-pyrol (NMP) use in the microelectronic industry. Appl. Occup. Environ. Hyg. 6, 874–880.
• 29.Becci P.J. i in (1982) Teratogenicity study of N-methylpyrrolidone after dermal application to Sprague-Dawley rats. Fundamental and applied toxicology 2, 73–76.
• 30.Bower D.B. (1997) Stillbirth after occupational exposure to N-methyl-2-pyrrolidone (letter to the editor). J. Occup. Environ. Med. 39, (5), 393–4.
• 31.Carnerup M.A., Saillenfait A.M., Jönsson B.A.G. (2005) Concentrations of N-methylpyrrolidone (NMP) and its metabolites in plasma and urine following oral administration of NMP to rats. Food. Chem. Toxicol. 43, 1441–1447.
• 32.Carnerup M.A., Spanne M., Jönsson B.A.G. (2006) Levels of N-methylpyrrolidone (NMP) and its metabo-lites in plasma and urine from volunteers after experimental exposure to NMP in dry and humid air. Toxi-cology Letters 162, 139–145.
• 33.Clark B. i in. (1984) Dermal toxicity of dimethyl acetylene dicarboxylate, N-methyl pyrrolidone, triethylene glycol dimethyl ether, dioxane and tetralin in the rat. Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), (1998). [Red.] H. Greim. Occupational Toxicants, Critical Data Evaluation for MAK Values and Classification of Carcinogens, Volume 10, N-Methyl-2-Pyrrolidone (vapour). Wiley-VCH, Weinheim, New York, Chiches-ter, Brisbane, Singapore, Toronto [cyt za SCOEL 2007].
• 34.DFG (2011) List of MAK and BAT Values (2009) Maximum Concentrations and Biological Tolerance Values at the Workplace. Report 45 Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) (ed.).
• 35.Die Bedeutung der Arbeitsleistung für die Inhalationskinetik. Toxikologisch-arbeitsmedizinische Begrün-dungen von MAK-Werten, Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher ArbeitsstoVe. [Red.] H. Greim, G. Lehnert. Deutsche Forschungsgemeinschaft. 27. Lieferung, Wiley-VCH, Weinheim [cyt. za Bader i in. 2007].
• 36.Draize J.H., Woodward G., Calvery H.O. (1944) Methods for the study of irritation and toxicity of substanc-es applied topically to the skin and mucous membranes. Journal of pharmacology and experimental thera-peutics 82, 377–390.
• 37.Dyrektywa Komisji 2009/161/UE, z dnia 17 grudnia 2009 r. ustanawiająca trzeci wykaz wskaźnikowych wartości narażenia zawodowego w celu wykonania dyrektywy Rady 98/24/WE oraz zmieniająca dyrektywę Komisji 2000/39/WE. Dz.Urz. Unii Europejskiej L 338 z dnia 19 grudnia 2009, 87– 89.
• 38.Du Pont de Nemours and Company (1976b) Primary skin irritation and sensitization test on guinea pigs (Haskell Laboratory report nr 307-776) [cyt. za IPCS 2001].
• 39.Engelhardt G., Fleig H. (1993) 1-Methyl-2-pyrrolidinone (NMP) does not induce structural and numerical chromosomal aberrations in vivo. Mutat. Res. 298, 149–155.
• 40.Fries A.S. i in. (1992) Toxic effects of N-methylpyrrolidone on foetal development, the central nervous sys-tem, testes and semen in rats. Copenhagen, Arbeijdsmiljøfondet (report 790037) [cyt. za SCOEL 2007].
• 41.GAF (1990) M-Pyrol® (N-Methylpyrrolidone). Summary of toxicity information. GAF Chemical Corporation, Wayne, USA. Unpublished report [cyt. za SCOEL 2007].
• 42.GAF (1991) Developmental toxicity study in New Zealand White rabbits. Prepared by GAF Chemicals Corporation, Wayne, NJ, for the International Research and Development Corporation [Unpublished report, cyt. za SCOEL 2007].
• 43.Główny Inspektorat Sanitarny. Dane wg Stacji Sanitarno-Epidemioologicznej w Bydgoszczy 2007; 2010.
• 44.Huntingdon Life Sciences (1998) [14C]-N-methylpyrrolidone. Topical application: dermal absorption study in the rat. Huntingdon, Cambridgeshire, Huntingdon Life Science [cyt. za IPCS 2001].
• 45.Hass U., Lund S., Elsner J. (1994) Effects of prenatal exposure to N-methylpyrrolidone on postnatal development and behavior in rats. Neurotoxicol. Teratol. 16, 241–249.
• 46.Health Occupational Exposure Limits (1998) European Union, Official Publications of the European Communities, Luxembourg.
• 47.HSDB, Hazardous Substances Data Bank (2009).
• 48.IPCS (2001) Concise International Chemical Assessment Document No. 35, N-Methyl-2-Pyrrolidone. Inter-Organization Programme for the Sound Managment of Chemicals (IOMC). Geneva, World Health Organi-zation.
• 49.Jakobsen B.M., Hass U. (1990) Prenatal toxicity of N-methylpyrrolidone inhalation in rats: a teratogenicity study. Presentation at the 18 th conference of the European Teratology Society. Teratology. 42, 18A–19A.
• 50.Jonsson B.A., Åkesson B. (2003) Human experimental exposure to N-methyl-2-pyrrolidone (NMP): toxicokinetics of NMP, 5-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylsuccinimide and 2-hydroxy-N-methylsuccinimide (2-HMSI), and biological monitoring using 2-HMSI as a biomarker. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 76, 267–74.
• 51.Jungbauer F.H., Coenraads P.J., Kardaun S.H. (2001) Toxic hygroscopic contact reaction to N-methyl-2-pyrrolidone. Contact Dermatitis 45, 303–304.
• 52.Keener S.A., Wrbitzky R., Bader M. (2007) Human volunteer study on the influence of exposure duration and dilution of dermally applied N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) on the urinary elimination of NMP metabolites. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 80(4), 327–34.
• 53.Klug S. i in. (2005) Assessment of in vitro toxicity of N-Methyl-pyrrolidone and its metabolites using the whole embryo culture test. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 371(Suppl 1), R125-r126.
• 54.Langworth S. i in. (2001) Acute health effects common during graffiti removal. Int. Arch. Occup. Environ. Health 74, 213–218.
• 55.Lee K.P. i in. (1987) Toxicity of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) teratogenic, subchronic, and two-years inhalation studies. Fundam. Appl. Toxicol. 9, 222–235.
• 56.Leira H.L. i in. (1992) Irritant cutaneous reactions to N-methyl-2-pyrrolidone (NMP). Contact Dermatitis. 27, 148–150.
• 57.Ligocka D., Lison D., Haufroid V. (2002) Quantitative determination of 5-hydroxy-N-methylpyrrolidone in urine for biological monitoring of N-methylpyrrolidone exposure. J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 778, 223–30.
• 58.Malek D.E. i in. (1997) Repeated dose toxicity study (28 days) in rats and mice with N-methyl-pyrrolidone (NMP). Drug. Chem. Toxicol. 20, 63–77.
• 59.Malley, L.A. i in. (1999) 90-Day subchronic toxicity study in rats and mice fed N-methylpyrrolidone (NMP) including neurotoxicity evaluation in rats. Drug. Chem.Tox. 22, 455–480.
• 60.Malley L.A. i in (2001) Chronic toxicity and oncogenicity of N-methylpyrrolidone (NMP) in rats and mice by dietary administration. Drug. Chem. Tox. 24, 315–338.
• 61.Mayer V.W., Goin C.J. (1988) Investigations of aneuploidy-inducing chemical combinations in Saccharo-myces cerevisiae. Mutat. Res. 201, 413–421.
• 62.MSDS (2004) Material Safety Data Sheet No.BE1006 N-methyl pyrrolidone. Lyondell.
• 63.Parod R. J. i in. (2001) Liver tumours in mice N-methylpyrrolidone (NMP) acts via enhanced cell prolifera-tion. The Toxicologist 60, 1360–1365.
• 64.Payan J.P. i in. (2003) Toxicokinetics and metabolism of N-[(14)C]N-methyl-2-pyrrolidone in male Sprague-Dawley rats: in vivo and in vitro percutaneous absorption. Drug. Metab. Dispos. 31, 659–669.
• 65.Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1272/2008 z dnia 16 grudnia 2008 r. w sprawie klasyfikacji, oznakowania i pakowania substancji i mieszanin, zmieniającego i uchylającego dyrektywy 67/548/EWG i 1999/45/WE oraz zmieniającego rozporządzenie (WE) nr 1907/2006 (zwane rozporządze-niem GHS), (Dz.Urz. Unii Europejskiej z dnia 31 grudnia 2008 r. (L 353)].
• 66.Rozporządzenie ministra pracy i polityki społecznej z dnia 29 listopada 2002 r. w sprawie najwęższych dopusz-czalnych stężeń i natężeń czynników szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy. DzU nr 217, poz. 1833.
• 67.Rozporządzenie ministra zdrowia z dnia 2 września 2003 r. w sprawie kryteriów i sposobu klasyfikacji sub-stancji i preparatów chemicznych. DzU 2003, nr 171, poz. 1666 ze zm.; DzU 2004, nr 243, poz. 2440; DzU 2007, nr 174, poz. 1222; DzU 2009, nr 43, poz. 353.
• 68.Ravn-Jonsen A. i in. (1992) The kinetics of N-methyl-2-pyrrolidone in pregnant rats and their foetuses com-pared with non-pregnant rats. Toxicol. Let. (suppl. 136). Abstract P5/P8 [cyt. za SCOEL 2007].
• 69.RTECS, Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (2011) Cincinnati, NIOSH, U.S. Department of Health and Human Services.
• 70.RTI (1990) Absorption, distribution, metabolism and elimination of N-methyl-2-pyrrolidone in rats after oral and dermal administration. Research Triangle Park, NC, Research Triangle Institute (Report RTI/3662/00-13P) [Unpublished report, cyt. za SCOEL 2007].
• 71.Saillenfait A.M. i in. (2002): Developmental toxicity of N-Methyl-2-Pyrrolidone administered orally to rats Food and Chemical Toxicology 40, 1705–1712.
• 72.Saillenfait A. M., Gallissot F., Morel G. (2003) Developmental toxicity of N-methyl-2-pyrrolidone in rats following inhalation exposure. Food. Chem. Toxicol. 42, 583–588.
• 73.SCOEL (2007) Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for N-Methyl-2-Pyrrolidone. SCOEL/SUM/119-revised.
• 74.Sitarek K. (2003) Excretion and maternal-fetal distribution of N-methyl-2-pyrrolidone in rats. Reprod. Toxi-col. 17(4), 505.
• 75.Sitarek K., Stetkiewicz J. (2005) Fertility and gonadotoxicity of N-methyl-2-pyrrolidone in male rats. Re-prod. Toxicol. 20(3), 482.
• 76.Solomon H.M. i in. (1995) 1-Methyl-2-pyrrolidone (NMP): reproductive and developmental toxicity study by inhalation in the rat. Drug. Chem. Toxicol. 18 (4), 271–93.
• 77.Solomon G.M. i in. (1996) Stillbirth after occupational exposure to N-methyl-2-pyrrolidone. A case report and review of the literature. J. Occup. Environ. Med. 38 (7), 705–13.
• 78.Taskinen H.K. (1995) Nordic criteria for reproductive toxicity. J. Occup. Environ. Med. 8, 970–973.
• 79.Ursin C. i in. (1995) Permeability of commercial solvents through living human skin. Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 56, 651–660.
• 80.Wells D.A., Digenis G.A. (1988) Disposition and metabolism of double-labeled N-methyl-2-pyrrolidinone in the rat. Drug. Metab. Dispos. Biol. Fate Chem. 16, 243–249.
• 81.Wells D.A., Thomas H.F., Digenis G.A. (1988) Mutagenicity and cytotoxicity of N-methyl-2-pyrrolidinone and 4-(methylamino)-butanoic acid in the salmonella/microsome asssay. J. Appl. Toxicol. 8, 135–139.
• 82.Zeller H., Peh J. (1970) BASF Corporation Report on Testing of N-methylpyrrolidone for Possible Mouse Teratogenicity. Environmental Protection Agency Office of Technical Services.
• 83.Zellers E.T., Sulewski E. (1993) Modeling the temperature dependence of N-methylpyrrolidone permeation