Dinitrotoluen – mieszanina izomerów

• Autorzy: Sapota A. , Skrzypińska-Gawrysiak M

Warianty tytułu

EN

Dinitrotoluene

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

Dinitrotoluen techniczny (DNT) jest mieszaniną sześciu izomerów o przybliżonym składzie: około 76% 2,4-DNT, 19% 2,6-DNT i około 5% pozostałych izomerów, tj.: 2,3-, 2,5, 3,4- i 3,5-DNT. Związek jest głównie stosowany jako substrat do wytwarzania diizocyjanianu toluenu i diaminotoluenu do produkcji pianek poliuretanowych oraz do produkcji materiałów wybuchowych. Szacuje się, że w Polsce na DNT jest narażonych kilkaset osób. DNT w znaczących ilościach może wchłaniać się w drogach oddechowych, z przewodu pokarmowego oraz przez skórę. Nie ma danych w dostępnym piśmiennictwie dotyczących ostrych zatruć tym związkiem u ludzi. Na podstawie wyników badań epidemiologicznych 183 górników narażonych na techniczny DNT przez ponad 20 lat wykazano, u 25% osób z badanej grupy: objawy uszkodzenia wątroby (wzrost aktywności AlAT, AspAT i γ-GTP), niedokrwistość lub problemy z oddychaniem, a u około 50% stwierdzono zwiększone wydalanie z moczem markerów nefrotoksyczności (α1-mikroglobuliny, α-GST). W badaniach większej (500 osób) kohorty stwierdzono występowanie nowotworów nerek (14 przypadków) oraz nowo-tworów dróg moczowych (6 przypadków). Wykazano, na podstawie wyników badań toksyczności ostrej, że techniczny DNT należy do związków szkodliwych, zgodnie z klasyfikacją UE. W badaniach na królikach związek nie wykazywał działania drażniącego. W badaniach podprzewlekłych przeprowadzonych na szczurach, które otrzymywały w paszy techniczny DNT w dawkach: 37,5; 75 lub 150 mg/kg/dzień przez 4 tygodnie, wykazano, oprócz spadku masy ciała po dwóch większych dawkach DNT, także istotny wzrost poziomu methemoglobiny i retikulocytów we krwi oraz ciałek Heinza w krwinkach czerwonych. Zmiany patologiczne w narządach wewnętrznych obserwowane u samców obejmowały odbarwienia i nieregularności powierzchni wątroby. Techniczny DNT w badaniach przewlekłych wywoływał nowotwory (głównie wątroby i dróg żółciowych) u szczurów oraz nowotwory nerek u myszy samców. IARC nie zaproponował klasyfikacji mieszaniny izomerów dinitrotoluenu, natomiast dwa izomery 2,4-DNT i 2,6-DNT zaliczył do grupy 2B, czyli związków o możliwym działaniu rakotwórczym dla człowieka. Przeprowadzono przewlekłe doświadczenie na szczurach, którym podawano w paszy DNT o składzie: około 98,5% 2,4-DNT lub około 1,5% 2,6-DNT. Po najmniejszej zastosowanej dawce (0,57 mg/kg/dzień dla samców i 0,71 mg/kg/dzień dla samic) nie stwierdzono skutków działania toksycznego DNT. Obserwowano jedynie łagodne nowotwory skóry (częstość występowania nieistotna statystycznie) oraz ogniska rozrostowe miąższu wątroby (również nieistotne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną), niemające znaczenia w przeniesieniu tych skutków na ludzi, dlatego najmniejszą stosowaną w tym doświadczeniu dawkę DNT przyjęto za wartość NOAEL związku. Wychodząc z wartości NOAEL równej 0,57 mg/kg, a także przyjmując odpowiednie współczynniki nie-pewności, obliczono wartość NDS dinitrotoluenu na poziomie 0,33 mg/m3. Zaproponowano, aby normatyw był dodatkowo oznaczony literami: Sk – substancja wchłania się przez skórę oraz Rakotw. Kat. 2 – substancja rozpatrywana jako rakotwórcza dla człowieka. Ze względu na działanie methemoglobinotwórcze związku zaproponowano przyjęcie wartości dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB) równej 2% MetHB we krwi jak dla wszystkich substancji methemoglobinotwórczych.

EN

Technical dinitrotoluene (DNT) is a mixture of six isomers composed of 2,4-DNT (approx. 76%), 2,4-DNT (approx. 19%) and the remaining isomers, i.e. 2,3-, 2,5-, 3,4- and 3,5-DNT (approx. 5%). It is mostly applied as a substrate in the production of toluene diisocyanate and diaminotoluene used in the manufacturing of polyurethane foams and explosives. It has been estimated that in Poland there are several hundred DNT-exposed persons. Dinitroulene may be absorbed via the pulmonary and gastrointestinal tracts or through the skin. In the available literature there are no data on acute DNT intoxication in humans. Based on epidemiological studies it has been reported that in a group of 183 miners exposed to technical DNT for 20 years, 25% showed symptoms of liver damage (increased activity of AlAT, AspAT, and γ-GTP), anemia and respira-tion problems, whereas in 50% of the miners an increased excretion of nephrotoxic markers with urine (α1-microglobulin, α-GST) was observed. The study carried out on a larger (500 persons) cohort revealed 14 cases of kidney cancer and 6 cases of cancer of urinary tracts. Based on the studies of acute toxicity, it has been shown that, according to EU classification, technical DNT is a harmful compound. The studies performed on rabbits did not show any irritation signs in rabbits. The studies carried out on rats which were administrated technical DNT in three doses (37.5, 75 and 150 mg/kg/day) for four weeks revealed, besides body weight loss after two higher doses, a significant increase in the levels of methemoglobin and reticulocytes in blood, as well as in Heinz-body red blood cell counts. Pathologic changes in internal organs observed in male rats comprised depigmentation and irregularities on the surface of the liver. In the studies of chronic effects, technical DNT induced cancers mostly of the liver and bile ducts in rats and kidney cancer in male mice. The International Agency for Research on Cancer (IARC) has not proposed any classification of DNT isomer mixture; however, it categorized two isomers 2,4- and 2,6-DNT in group 2B – possibly carcinogenic to humans. A long-term experiment has been carried out on rats given DNT in fodder in the mixture of ap-prox. 98.5% of 2,4-DNT and 1.5% of 2,6-DNT. After the lowest dose (0.57 mg/kg/day for males and 0.71 mg/kg/day for females) of this compound no toxic effects were observed. Only benign neoplasms of the skin (statistically insignificant incidence) and the foci of liver parenchyma proliferation (also statistically insignificant compared to controls) were found, but insignificant as regards the extrapolation of these effects to humans. Therefore, the lowest DNT dose has been adopted as the value of its no-observed adverse effect level (NOAEL). Taking the value of NOAEL equal 0.57 mg/kg, as well as respective coefficients of uncertainty, the max-imum admissible concentration (MAC) for DNT was calculated at the level of 0.33 mg/m3. It has been sug-gested that DNT should be additionally marked with “Sk” – skin-absorbed substance and “Carcinogenic, cate-gory 2”. In view of the methemoglobinogenic property of this compound, MetHb concentration of 2% in blood as BEI value was proposed.

Słowa kluczowe

PL

dinitrotoluen; działanie toksyczne; narażenie zawodowe; NDS

EN

dinitrotoluene; toxicity; occupational exposure; MAC

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2009
• Tom: Nr 1 (59)
• Strony: 1--34
• Opis fizyczny: Bibliogr. 66 poz., rys., tab.

Twórcy

autor

Sapota A.

• Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-151 Łódź ul. J. Muszyńskiego 1

autor

Skrzypińska-Gawrysiak M

• Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-151 Łódź ul. J. Muszyńskiego 1

Bibliografia

• 1.Abernethy D.J., Couch D.B. (1982) Cytotoxicity and mutagenicity of dinitrotoluenes in Chinese hamster ovary cell. Mutat. Res. 103, 53–59.
• 2.ACGIH (2005a) TLV Documentation. Dinitrotoluene [komputerowa baza danych].
• 3.ACGIH (2005b) Guide to occupational exposure values.
• 4.Ahrenholtz S.H. (1980) Health hazard evaluation determination. Report HE 79-113-728. NIOSH [cyt. za Tchounwou 2003].
• 5.Ahrenholz S.H., Meyer C.R. (1982) Health hazard evaluation report No HETA-81-295-1155. NIOSH (cyt. za ATSDR 1998).
• 6.Angerer J., Weismantel A. (1998) Biological monitoring of dinitrotoluene by gas chromato-graphic-mass spectrometric analysis of 2,4-dinitrobenzoic acid in human urine. J. Chromatogr. B 713, 313–322.
• 7.Ashby J. i in. (1985) Non-genotoxicity of 2,4,6-trinitrotoluene (TNT) to the mouse bone marrow and the rat liver: implications for its carcinogenicity. Arch. Toxicol. 58, 14–19. ATSDR (1998) Toxicological profile for 2,4-dinitrotoluene and 2,6-dinitrotoluene (update). US Department of Health and Human Services.
• 8.Bader M. i in. (1998) Analysis of nitroaromatic compounds in urine by gas chromatography-mass spectrometry for the biological monitoring of explosives. J. Chromat. B. 710, 91–99. Bermundez E. i in. (1979) The effect of 2,4-diaminotoluene and isomers of dinitrotoluene on unscheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes. Environ. Mutagen. 1, 391–398
• 9.Bloch E. i in. (1988) Reproductive toxicity of 2,4-dinitrotoluene in the rat. Toxicol. Appl. Pharmacol. 94, 466–472.
• 10.Bruning T. i in. (1999) Occurrence of urinary tract tumors in miner highly exposed to dinitroto-luene. J. Occup. Environ. Med. 41, 144–149.
• 11.Bruning T. i in. (2001) Pathological excretion patterns of urinary proteins in miners highly exposed to dinitrotoluene. J. Occup. Environ. Med. 43, 610–615.
• 12.Bruning T. i in. (2002) Nephrotoxicity and nephrocarcinogenicity of dinitrotoluene: new aspects to be considered. Rev. Environ. Health 17, 163–172.
• 13.CHEMINFO (2004) Dinitrotoluene. Chemical Profiles Created by CCOHS [komputerowa baza danych].
• 14.CIIT Docket 22397 (1997) A thirty day toxicology study in Fischer 344 rats given dinitrotoluene, technical grade. Chemical Industry Institute of Toxicology, Research Triangle Park, USA.
• 15.CIIT Docket 12362 (1982) 104 Week toxicology study in rats, dinitrotoluene. Final Report. Chemical Industry Institute of Toxicology, Research Triangle Park, USA.
• 16.Couch D.B. i in. (1981) The mutagenicity of dinitrotoluenes in Salmonella typhimurium. Mutat. Res. 90, 373–383.
• 17.Czynniki szkodliwe w środowisku pracy. Wartości dopuszczalne (2007) Warszawa, CIOP. DFG (2005) List of MAK and BAT Values.
• 18.Dorman B.H., Boreiko C.J. (1983) Limiting factors of the V79 cell metabolic cooperation assay for tumor promoters. Carcinogenesis 4, 873–877.
• 19.Dyrektywa Rady 67/548/EWG z dnia 27 czerwca 1967 r. o ujednoliceniu ustaw, rozporządzeń i innych przepisów prawnych i administracyjnych dotyczących klasyfikacji, pakowania i oznakowania niebezpiecznych substancji chemicznych wraz z późniejszymi zmianami do 29 ATP włącznie. Dyrektywa Komisji 2004/73/WE z dnia 29 kwietnia 2004. Ellis H.V. i in. (1979) Mammalian toxicity of munition compounds. Phase III: Effects of Lifetime Exposure. Part I: 2,4-dinitrotoluene. Report AD AO77 692, Midwest Research Institute (cyt. za Tchounwou 2003).
• 20.Ellis H.V. i in. (1985) Subchronic and chronic toxicity studies of 2,4-dinitrotoluene. Part I. Beagle dogs. J. Am. Coll. Toxicol. 4, 233–242.
• 21.Fiserova-Bergerova V. i in. (1990) Dermal absorption potential of industrial chemicals: criteria for skin notation. Am. J. Ind. Med. 17, 617–635.
• 22.George S.E. i in. (1996) Hepatic DNA adducts and production of mutagenic urine in 2,6-dini-trotoluene-treated B6C3F1 male mice. Cancer Lett. 102, 107–111.
• 23.George S.E. i in. (1998) Modulation of 2,6-dinitrotoluene genotoxicity by alachlor treatment of Fischer 344 rats. Environ. Mol. Mutagen. 31, 274–281.
• 24.Hamill P.V. i in. The epidemiologic assessment of male reproductive hazard from occupational exposure to TDA and DNT. J. Occup. Med. 24, 985–993.
• 25.Hamilton C.M., Mirsalis J.C. (1987) Mutat Res. 189, 341–347 [cyt. za IUCLID 2000].
• 26.Holen I. i in. (1990) Effects of dinitrotoluenes on morphological cell transformation and intracellular communication in Syrian hamster embryo cells. J. Toxicol. Environ. Health 29, 89–98.
• 27.Hong C.B. i in. (1985) Subchronic and chronic toxicity studies of 2,4-dinitrotoluene. Part III. CD-1 mice. J. Am. Coll. Toxicol. 4, 257–269.
• 28.HSDB (2005) Dinitrotoluene. Hazardous Substances Data Bank [komputerowa baza danych NLM].
• 29.IARC (1996) Monographs on the evaluation of carcinogenic risk to humans. Vol. 65. Printing processes and printing inks, carbon black and some nitro compounds. Lyon, IARC.
• 30.IRIS (2003) 2,4-/2,6-Dinitrotoluene mixture. Integrated Risk Information System.
• 31.IUCLID (2000) Data set. Dinitrotoluene. European Commission.
• 32.Klingerman A.D. i in. (1982) The use of rat and mouse lymphocytes to study cytogenic damage after in vivo exposure to genotoxic agents. [W:] Indicators of genotoxic exposure. CSH Press.
• 33.La D.K., Froines J.R. (1992) Comparison of DNA adduct formation between 2,4- and 2,6-dini-trotoluene by 32P-postlabelling analysis. Arch. Toxicol. 66, 633–640.
• 34.Lee C.C i in. (1976) Mammalian toxicity of munition compounds. Phasa II. Effects of multiple doses. Part III: 2,6-Dinitrotoluene. Kansasa City, Midwest Research Institute [cyt. za Tchoun-wou 2003].
• 35.Lee C.C. i in. (1978) Mammalian toxicity of munition compounds. Phase II. Effects of multiple doses. Part II: 2,4-Dinitrotoluene. Kansas City, Midwest Research Institute [cyt. za Pałaszewska i in. 2004].
• 36.Lee C.C. i in. (1985) Subchronic and chronic toxicity studies of 2,4-dinitrotoluene. Part II. CD rats. J. Am. Coll. Toxicol. 4, 243–256.
• 37.Lee C.C. i in. (2003) Mammalian toxicity of munition compounds. Phase II. Effects of multiple doses. Part III: 2,6-Dinitrotoluene. Kansas City, Midwest Research Institute [cyt. za Tchounwou 2003].
• 38.Leonard T.B. i in. (1987) Dinitrotoluene isomer-specific hepatocarcinogenesis in F344 rats. J. Natl. Cancer Inst. 79, 1313–1319.
• 39.Levine R.J. i in. (1985a) Assessing exposure to dinitrotoluene using a biological monitor. J. Occup. Med. 27, 627–638.
• 40.Levine R.J. i in. (1985b) Fertility of workers exposed to dinitrotoluene and toluenediamine at three chemical plants. [W:] Toxicity of nitroaromatic compounds. Hemisphere Pub. Corp. New York.
• 41.Levine R.J. i in. (1986) Heart disease in workers exposed to dinitrotoluene. J. Occup. Med. 28, 811–816.
• 42.Long R.M., Rickert D.E. (1982) Metabolism and excretion of 2,6-dinitro[14C]toluene in vivo and in isolated perfused rat livers. Drug Metab. Dispos. 10, 455–458.
• 43.McGee L.C. i in. (1942) Metabolic disturbances in workers exposed to dinitrotoluene. Am. J. Digest. Dis. 9, 329–332 [cyt. za IARC 1996].
• 44.Medinsky M.A., Dent J.G. (1983) Biliary excretion and enterohepatic circulation of 2,4-dini-trotoluene metabolites in Fischer 344 rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 68, 359–366.
• 45.Mirsalis J.C., Butterworth B.E. (1982) Induction of unscheduled DNA synthesis in rat hepato-cytes following in vivo treatment with dinitrotoluene. Carcinogenesis 3, 241–245. Mirsalis J.C. i in. (1982) Detection of genotoxic carcinogens in the in vivo-in vitro hepatocyte DNA repair assay. Environ. Mutagen. 4, 553–562.
• 46.Mirsalis J.C. i in. (1989) Measurement of unscheduled DNA synthesis and S-phase synthesis in rodent hepatocytes following in vivo treatment: testing of 24 compounds. Environ. Mol. Mute-gen. 14, 155–164.
• 47.Mori M. i in. (1977) Studies on the metabolism and toxicity of dinitrotoluenes – on excretion and distribution of tritium-labelled 2,4-dinitrotoluene in the rat. Radioisotopes 26, 780–783. Mori M.A. i in. (1996) Further studies on the urinary metabolites of 2,4-dinitrotoluene and 2,6-di-nitrotoluene in the male Wistar rat. Xenobiotica 26, 79–88.
• 48.NCI, National Cancer Institute (1978) Bioassay of 2,4-dinitrotoluene for possible carcinogenicity. Technical report series no54. Department of Health, Education and Welfare. NIOSH (1985) Dinitrotoluenes (DNT). Current Intelligence Bulletin 44. DHHS (NIOSH) Pub. No 85-109 [cyt. za ACGIH 2005a].
• 49.Pałaszewska A. i in. (2004) 2,4-Dinitrotoluen. Wytyczne Szacowania Ryzyka Zdrowotnego dla Czynników Rakotwórczych. Łódź, IMP 1(18), 25–56.
• 50.Price C.J. i in. (1985) Teratologic evaluation of dinitrotoluene in the Fischer 344 rat. Fundam. Appl. Toxicol. 5, 948–961.
• 51.Reader S.C.J., Foster R.M.D. (1990) The in vitro effects of four isomers of dinitrotoluene on rat steroli and Steroli-germ cell cocultures: germ cell detachment and lactate and pyruvate production. Toxicol. Appl. Pharmacol. 106, 287–294.
• 52.Rickert D.E. i in. (1983) Hepatic macromolecular covalent binding and intestinal disposition of [14C]dinitrotoluenes. J. Toxicol. Environ. Health 11, 555–567.
• 53.Rickert D.E., Butterworth B.E., Popp J.A. (1984) Dinitrotoluene: acute toxicity, oncogenicity, genotoxicity and metabolism. CRC Crit. Rev. Toxicol. 13, 217–234.
• 54.Rozporządzenie ministra pracy i polityki społecznej z dnia 29 listopada 2002 roku w sprawie najwyższych dopuszczalnych stężeń i natężeń czynników szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy. DzU nr 217, poz. 1833, ze zm. DzU 2005 r., nr 212, poz. 1769.
• 55.Rozporządzenie ministra zdrowia z dnia 1 grudnia 2004 r. w sprawie substancji, preparatów, czynników lub procesów technologicznych o działaniu rakotwórczym lub mutagennym w śro-dowisku pracy. DzU nr 280, poz. 2771.
• 56.Rozporządzenia ministra zdrowia z dnia 28 września 2005 r. w sprawie wykazu substancji nie-bezpiecznych wraz z ich klasyfikacją i oznakowaniem. DzU nr 201, poz. 1674.
• 57.RTECS (2005) Toluene, -dinitro-. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances.
• 58.Sax`s Dangerous properties of industrial materiale (2000) Wiley, Inc.
• 59.Schut H.A. i in. (1985) In vivo and in vitro metabolism of 2,4-dinitrotoluene in strain a mice. Biochem. Pharmacol. 34, 969–976.
• 60.Soares E.R., Lock L.F. (1980) Lack of an indication of mutagenic effects of dinitrotoluenes and diaminotoluenes in mice. Environ. Mutagen. 2, 111–124.
• 61.Stayner L.T. i in. (1992) Cardiovascular mortality among munitions workers exposed to nitroglycerin and dinitrotoluene. Scand. J. Work Environ. Health 18, 34–43.
• 62.Stayner L.T. i in. (1993) Excess hepatobiliary cancer mortality among munitions workers exposed to dinitrotoluene. J. Occup. Med. 35, 291–296.
• 63.Styles J.A., Cross M.F. (1983) Activity of 2,4,6-trinitrotoluene in an in vitro mammalian gene mutation assay. Cancer Lett. 20, 103–108.
• 64.Tchounwou P.B. i in. (2003) Environmental toxicology and health effects associated with dinitrotoluene exposure. Rev. Environ. Health 18, 203–229.
• 65.Turner M.J. i in. (1985) Identification and quantification of urinary metabolites of dinitrotoluenes in occupationally exposed humans. Toxicol. Appl. Pharmacol. 80, 166 -174.
• 66.Woollen B.H. i in. (1985) Dinitrotoluene. An assessment of occupational absorption during manufacture of blasting explosives. Int. Arch. Occup. Environ. Health 55, 319–330.