Nitrotoluen – mieszanina izomerów

• Autorzy: Sapota A. , Kilanowicz A

Warianty tytułu

EN

Nitrotoluene

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

Nitrotoluen (NT) jest mieszaniną trzech izomerów: 2-, 3- i 4-nitrotoluen, które nie występują w stanie naturalnym. Nitrotoluen jest wykorzystywany do produkcji azowych i siarkowych barwników do bawełny, wełny, jedwabiu, skóry i papieru, a także jest stosowany w rolnictwie, fotografii, przemyśle farmaceutycznym oraz przy produkcji gum. Nie ma udokumentowanych danych dotyczących zatruć ostrych, przewlekłych oraz danych epidemiologicznych osób narażonych na nitrotoluen. Z badań toksyczności ostrej na zwierzętach doświadczalnych wynika, że zakresy wartości DL50 dla szczurów i myszy po podaniu dożołądkowym (per os) dla izomerów 2- i 3-NT wynosiły 891 ÷ 2463 mg/kg m.c., natomiast dla 4-NT – 1960 ÷ 7100 mg/kg m.c. Z badań toksyczności podprzewlekłej (13 tygodni) przeprowadzonych na dwóch gatunkach gryzoni obu płci (myszy i szczury) wynika, że najbardziej toksycznym izomerem jest 2-NT. U zwierząt po 13 tygodniach narażania na 2-NT wykazano: niewielki spadek liczby erytrocytów (RBC), zmniejszone stężenie hemoglobiny, wzrost liczby retikulocytów, leukocytów, wzrost średniej objętości krwinek czerwonych oraz wzrost stężenia methemoglobiny. Wszystkie badane stężenia izomeru powodowały zaburzenia czynności wątroby, śledziony i nerek. U większości narażanych zwierząt stwierdzono zmiany w wątrobie obejmujące przerost i wakuolizację hepatocytów, a także pojedyncze ogniska zapalne zbudowane głównie z eozynofilów. Stwierdzono ponadto istotnie wzmożoną proliferację komórek hematopoetycznych w śledzionie i w szpiku kostnym. Z badań przewlekłych (2-lata) przeprowadzonych przez NTP (2002) dla 2-NT i 4-NT na my-szach i szczurach obu płci wynika, że 2-NT wykazywał znacznie większą toksyczność niż 4-NT. 2-NT zarówno u myszy, jak i szczurów powodował zmniejszenie przyrostu masy ciała, a w badaniach histopatologicznych stwierdzono występowanie nowotworów: skóry, sutka i wątroby u szczurów obu płci, natomiast u samców także międzybłonka pochewki jądra i płuc. Działanie rakotwórcze 2-NT stwierdzono również u myszy obu płci, u których zmiany nowotworowe były zlokalizowane w układzie krążenia, jelicie grubym i wątrobie. Po podaniu 4-NT stwierdzono u szczurów samców jedynie pojedyncze przypadki nowotworów skóry oraz u samic przypadki raków gruczołu łechtaczkowego. U myszy skutki kancerogenne stwierdzono tylko u samców (raki oskrzelikowo-pęcherzykowe). Z analizy rodzaju i liczby obserwowanych nowotworów można wnioskować, że ten typ nowotworów nie powinien występować w wyniku narażenia zawodowego ludzi i nie może być podstawą do analizy ryzyka. Z uwagi na brak wystarczających dowodów działania rakotwórczego 2-NT na ludzi i ograniczone dowody działania rakotwórczego na zwierzęta doświadczalne Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) w 1996 r. zaliczyła nitrotoluen, na podstawie wyników eksperymentu 13-tygodniowego, do grupy 3., czyli związków nieklasyfikowanych jako kancerogeny dla ludzi (wyniki 2-letnich badań 2- i 4-NT wykonane na szczurach i myszach przez NTP zostały opublikowane w 2002 r.). Ze względu na brak badań toksyczności dla mieszaniny wszystkich trzech izomerów, do wyliczenia wartości NDS przyjęto wyniki 2-letnich badań dla najbardziej toksycznego izomeru, tj: 2-nitro-toluenu. W tym eksperymencie 2-NT podawano szczurom obu płci w paszy o stężeniach: 625; 1250 lub 2000 ppm przez 105 tygodni. Dawkę najmniejszą (625 ppm w paszy) odpowiadającą 25 mg/kg m.c./dzień dla samców i 30 mg/kg m.c./dzień dla samic przyjęto za wartość LOAEL. Ze względu na fakt, iż samce były znacznie bardziej wrażliwe niż samice na działanie 2-NT do obliczeń wartości NDS przyjęto dawkę 25 mg/kg m.c./dzień ustaloną dla samców za wartość LOAEL. Przyjmując cztery współczynniki niepewności, obliczono wartość NDS równą 11 mg/m3. Zaproponowana wartość NDS dotyczy poszczególnych izomerów nitrotoluenu (2-NT, 3-NT i 4-NT) oraz ich mieszaniny. Normatyw oznaczono literami „Sk‖ – substancja wchłania się przez skórę. Ze względu na działanie methemoglobinotwórcze zaproponowano wartość dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB) taką samą jak dla wszystkich substancji methemoglobinotwórczych, czyli 2% MetHb we krwi.

EN

Nitrotoluene (NT) is a mixture of three isomers: 2-, 3- and 4-NT; it does not occur in a natural form. NT is used in the production of azo and sulfur dies for cotton, wool, silk, leather and paper. It is also used in the agriculture, photographic and pharmaceutical industries, as well as in the production of rubber. There are neither documented data on acute and chronic toxicity, nor epidemiological data on NT-exposed persons. The animal (rats and mice) studies of acute toxicity have revealed the following ranges of DL50 values after per os administration of isomers: 891÷2463 mg/kg body mass (b.m.) for 2- and 3-NT and 1960÷7100 mg/kg b.m. for 4-NT. Studies of subacute toxicity (13 weeks), performed on two species of rodents (mice and rats) of both genders, showed that 2-NT is the most toxic isomer. Thirteen weeks of 2-NT exposure caused an insignificant decrease in the number of erythro-cytes and in the concentration of hemoglobin, an enhanced number of reticulocytes and leuco-cytes, a diminished mean volume of erythrocytes and an augmented concentration of methe-moglobins. All the isomer concentrations induced functional disorders in the liver, spleen and kidneys. Most of the exposed animals showed lesions in the liver, mainly manifested by hyper-throphy and vacuolization of hepatocytes, and single inflammatory foci mostly composed of eosinophils. In addition, a significantly increased proliferation of hematopoietic cells in the spleen and bone marrow was observed. A long-term (2-year) study, carried out by the NTP (2002) on mice and rats (of both genders) exposed to 2-NT and 4-NT, have revealed a significantly higher toxicity of 2-NT than that of 4-NT. In both mice and rats, 2-NT decreased body mass gain. Moreover, subcutaneous skin carcino-ma, liver (hepatocellular) adenoma and mammary cancer were revealed on histopathological examination. In addition, mesothelioma of the tunica vaginalis testis and lungs were observed in males. A carcinogenic effect of 2-NT has also been found in mice of both genders, the ob-served neoplastic lesions were located in the circulatory system, large intestine and liver. Only single cases of subcutaneous carcinoma in male and clitoral carcinoma in female rats were found after 4-NT administration. In mice, carcinogenic effects of 4-NT administration were observed only in males (alveolar/bronchiolar carcinoma). Having analyzed the type and num-ber of the observed carcinomas, it can be concluded that this type of neoplasms due to occupa-tional exposure should not occur in humans and it cannot provide the basis for risk assessment. In 1996, in view of insufficient evidence that 2-NT is carcinogenic to humans on the basis of a 13-week experiment, IARC categorized nitrotoluene into group 3 — not classifiable as to its carcinogenicity to humans (the results of a 2-year study of 2- and 4-NT performed on rats and mice by NTP were published in 2002). Bearing in mind that no investigations on NT toxicity have been carried out to date, the results of a 2-year experiment for the most toxic isomer (2-NT) have been taken as a basis for calculat-ing the MAC value. In this experiment, 2-NT was administered to the rats (both genders) in their diet at three concentrations: 625, 1250 or 2000 ppm for 105 weeks. The lowest dose (625 ppm) that corresponded to 25 mg/kg body mass/day for males and 30 mg/kg body mass/day for females was accepted as the LOAEL value. Considering that males were much more sensitive to 2-NT effects than females, a dose of 25 mg/kg b.m./day set for males as the LOAEL value, was taken as a basis for the calculation of the MAC value. Having assumed four coefficients of un-certainty, the MAC value for NT was calculated at the level of 11 mg/m3. The recommended MAC values apply to individual NT isomers (2-NT, 3-NT and 4-NT) and to their mixture as a whole. It has been suggested to mark NT with ―Sk‖ — skin absorbed substance, and in view of its methemoglobinogenic effect, to adopt 2% MetHb in blood as the biological exposure index (BEI), like for all methemoglobinogenic substances.

Słowa kluczowe

PL

nitrotoluen; działanie toksyczne; narażenie zawodowe; NDS

EN

nitotoluene; toxicity; occupational exposure; MAC

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2009
• Tom: Nr 2 (60)
• Strony: 93--132
• Opis fizyczny: Bibliogr. 53 poz., tab.

Twórcy

autor

Sapota A.

• Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-151 Łódź ul. J. Muszyńskiego 1

autor

Kilanowicz A

• Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-151 Łódź ul. J. Muszyńskiego 1

Bibliografia

• 1.Abshire A.D., Hughes C.S. (1982) Toluene [W:] Chemical economics handbook. CA: SRI In-ternational 300.7202z – 300.7203a [cyt. za NTP 2002a, b].
• 2.ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (1991) Documentation of the threshold limit values and biological exposure indices. 6th ed. Cincinnati, OH 1131–1133 [cyt. za IARC 1996]. ACGIH (2005a) TLV Documentation. Dinitrotoluene [komputerowa baza danych].
• 3. ACGIH (2005b) Guide to occupational exposure values.
• 4.Ahlborg G. i in. (1985) Urinary screening for potentially genotoxic exposures in a chemical industry. Br. J. Ind. Med. 42, 691–699 [cyt. za IARC 1996].
• 5.Ahlborg G. i in. (1988) Diazo positive metabolites in urine from workers exposed to aromatic nitro-amino compounds. Int. Arch. Occup. Environ. Health 60, 51–54.
• 6.Booth G. (1991) Nitro compounds, aromatic [W:] Ullmann’s encyclopedia of industrial chemi-stry. 5th rev. ed., vol. A17. New York, Vch Publishers 411–455 [cyt. za IARC 1996].
• 7.The Merck Index (1989) [Red.] S. Budavari. 11th ed. Rahway, NJ, Merck & Co. 1051. 8.Butterworth B.E. i in. (1989) Use of primary cultures of human hepatocytes in toxicology stu-dies. Cancer Res. 49, 1075–1084 [cyt. za IARC 1996].
• 9.Chemical Information Services (1994) Directory of World Chemical Producers 1995/96, Oceanside, NY, 530 [cyt. za IARC 1996].
• 10.CHEMINFO (2004) Chemical Profiles Created by Canadian Centre for Occupational Health and Safety.
• 11.Chism J.P., Rickert D.E. (1985) Isomer- and sex-specific bioactivation of mononitrotoluenes. Role of enterohepatic circulation. Drug Metab. Dispos. 13, 651–657.
• 12.Chism J.P., Turner M.J., Jr. Rickert D.E. (1984) The metabolism and excretion of mononitroto-luenes by Fisher 344 rats. Drug Metab. Dispos. 12, 596–602.
• 13.Ciss M. i in. (1980) Toxicological study of nitrotoluenes:acute and subacute toxicity. Dakar Medical. 25 (4), 303–311 [cyt. za IARC 1996].
• 14.Chiu C.W. i in. (1978) Mutagenicity of some commercially available nitro compounds for Sal-monella typhimurium. Mutat. Res. 58, 11–22 [cyt. za IARC 1996].
• 15.Czynniki szkodliwe w środowisku pracy (2005) Wartości dopuszczalne. Warszawa, CIOP. 16.deBethizy J.D., Rickert D.E. (1984) Metabolism of nitrotoluenes by freshly isolated Fisher 344 rat hepatocytes. Drug Metab. Dispos. 12, 45–50.
• 17.DFG (2003) List of MAK and BAT Values.
• 18.Doolittle D.J., Sherrill J.M., Butterworth B.E. (1983) Influence of intestinal bacteria, sex of the animal, and position of the nitro group on the hepatic genotoxicity of nitrotoluene isomers in vivo. Cancer Res. 43, 2836–2842 [cyt. za IARC 1996].
• 19.Dunlap K.L. (1981) Nitrotoluenes [W:] Kirk-Othmar encyclopedia of chemical technology. 3rd ed., vol. 15. New York, Wiley and Sons 925–933.
• 20.Dyrektywa Rady 67/548/EWG z dnia 27 czerwca 1967 r. o ujednoliceniu ustaw, rozporządzeń i innych przepisów prawnych i administracyjnych dotyczących klasyfikacji, pakowania i ozna-kowania niebezpiecznych substancji chemicznych wraz z późniejszymi zmianami do 29 ATP włącznie (dyrektywa Komisji 2004/73/WE z dnia 29 kwietnia 2004).
• 21.Fiserova-Bergerova V. i in. (1990) Dermal absorption potential of industrial chemicals: criteria for skin notation. Am. J. Ind. Med. 17, 617–635.
• 22.Furukawa A., Ohuchida A., Wierzba K. (1989) In vivo mutagenicity tests on polyploid inducers. Environ. Mol. Mutagen. 14 (suppl. 15), 63–64 [cyt. za NTP 2002a, b].
• 23.Galloway S.M. i in. (1987) Chromosome aberrations and sister chromatid exchanges in Chinese hamster ovary cells: evaluation of 108 chemicals. Environ. Mol. Mutag. 10 (suppl. 10), 1–175 [cyt. za IARC 1996].
• 24.Haworth S. i in. (1983) Salmonella mutagenicity test results for 250 chemicals. Environ. Mutag suppl. 1, 3–142 [cyt. za IARC 1996].
• 25.HSDB, Hazardous Substances Data Bank (2005). Dinitrotoluene [komputerowa baza danych NLM].
• 26.IARC, International Agency for Research on Cancer (1996) Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 65. Printing processes and printing inks, carbon black and some nitro compounds. Lyon, France.
• 27.Ishidate M., Jr Harnois M.C., Sofuni T. (1988) A comparative analysis of data on the clastoge-nicity of 951 chemical substances tested in mammalian cell cultures. Mutat. Res. 195, 151–213 [cyt. za IARC 1996].
• 28.IUCLID (2000) International Uniform Chemical Information Database [komputerowa baza danych].
• 29.Kawai A. i in. (1987) Mutagenicity of aliphatic and aromatic nitro compounds. Jpn. J. Ind. Health 29, 34–54 [cyt. za NTP 2002a, b].
• 30.Linch A.L. (1974) Biological monitoring for industrial exposure to cyanogenic aromatic nitro and amino compounds. Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 35, 426–432.
• 31.Lysy H.H. i in. (1988) Suuuression of humoral immunity by mono-nitrotoluenes (a structural activity study). The Toxicologist 8, 322.
• 32.Marquardt H. i in. (1970) Genetic activity of aromatic amines and their derivatives: induction of mitotic conversion in the yeast Saccharomyces cerevisiae. Z. Krebsforsch. 74, 412–433 [cyt. za IARC 1996].
• 33.Mirsalis J.C. i in. (1989) Measurement of unscheduled DNA synthesis and S-phase synthesis in rodent hepatocytes following in vivo treatment: testing of 24 compounds. Environ. Mol. Mutag. 14, 155–164 [cyt. za IARC 1996].
• 34.Miyata R. i in. (1981) Metabolic activation of p-nitrotoluene and trichloroethylene by rat-liver S9 ar mouse-liver S9 fractions in Salmonella typhimurium strains. Eisei Shikendo Hokoku 99, 60–65 [cyt. za IARC 1996].
• 35.Morrissey R.E. i in. (1988) Evaluation of rodent sperm, vaginal cytology, and reproductive organ weight data from National Toxicology Program thirteen-week studies. Fundam. Appl. Toxicol. 11, 343–358 [cyt. za NTP 1992].
• 36.NTP, National Toxicology Programm (1992) Technical Report on Toxicity studies of o-, m-, and p-nitrotoluene (CAS Nos.: 88-72-2, 99-08-1, 99-99-0) administered in dosed feed to F344/N rats and B6C3F1 mice. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health N.H. Publication No. 93-3346.
• 37.NTP, National Toxicology Programm (2002a) Technical Report on the Toxicology and carci-nogenesis studies of o-nitrotoluene (CAS No. 88-72-2) in F344/N rats and B6C3F1 mice (feed studies). US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Insti-tute of Health N.H. Publication No. 02-4438.
• 38.NTP, National Toxicology Programm (2002b) Technical Report on the Toxicology and carci-nogenesis studies of p-nitrotoluene (CAS No. 99-99-0) in F344/N rats and B6C3F1 mice (feed studies). US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Insti-tute of Health N.H. Publication No. 02-4432.
• 39.Ohuchida A., Furukawa A., Yoshida R. (1989) Micronucleus test of polyploidy inducers. Mutat. Res. 216, 371–372 [cyt. za NTP 2002a,b].
• 40.Rickert D.E. (1987) Metabolism of nitroaromatic compounds. Drug Metab. Rev. 18, 23–53. 41.Rickert D.E., Chism J.P., Kedderis G.L. (1986) Metabolism and carcinogenicity of nitrotolu-enes. Adv. Exp. Med. Biol. 179, 536–571.
• 42.Rickert D.E. i in. (1984) Hepatic macromolecular covalent binding of mononitrotoluenes in Fisher-344 rats. Chem. Biol. Interactions 52, 131– 139.
• 43. Rozporządzenie ministra pracy i polityki społecznej z dnia 29 listopada 2002 r. w sprawie naj-wyższych dopuszczalnych stężeń i natężeń czynników szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy. DzU 217 z 2002 poz. 1833, ze zm: DzU nr 212 z 2005 r., poz. 1769.
• 44.Rozporządzenie ministra zdrowia z dnia 1 grudnia 2004 r. w sprawie substancji, preparatów, czynników lub procesów technologicznych o działaniu rakotwórczym lub mutagennym w śro-dowisku pracy. DzU 280 poz. 2771.
• 45.Rozporządzenie ministra zdrowia z dnia 28 września 2005 r. w sprawie wykazu substancji nie-bezpiecznych wraz z ich klasyfikacją i oznakowaniem. Załącznik, DzU nr 201, poz. 1674.
• 46.RTECS, Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (2005) Cincinnati, National Insti-tutes for Occupational Safety and Health.
• 47.Sax`s Dangerous properties of industrial materiale (2000) John Wiley & Sons. Inc.
• 48.Shimizu M., Yano E. (1986) Mutagenicity of mono-nitrobenzene derivatives in the Ames test and rec assay. Mutat. Res. 170, 11–22 [cyt. za IARC 1996].
• 49.Spanggord R.J. i in. (1982) Mutagenicity in Salmonella typhimurium and structure-activity rela-tionships of wastewater components emanating from the manufacture of trinitrotoluene. Environ. Mutag. 4, 163–179 [cyt. za IARC 1996].
• 50.Suzuki J., Koyama T., Suzuki S. (1983) Mutagenicities of mono-nitrobenzene derivatives in the presence of norharman. Mutat. Res. 120, 105–110 [cyt. za IARC 1996].
• 51.Tchounwou P.B. i in. (2003) Environmentol toxicology and health effects associated with dini-trotoluene exposure. Rev. Environ. Health 18, 203–229.
• 52.Tokiwa H., Nakagawa R., Ohnishi Y. (1981) Mutagenic assay of aromatic nitro compounds with Salmonella typhimurium. Mutat. Res. 91, 321–325 [cyt. za IARC 1996].
• 53.Working P.K., Butterworth B.E. (1984) An assay to detect chemically induced DNA repair in rat spermatocytes. Environ. Mutag. 6, 273–286 [cyt. za IARC 1996].