Projektowanie, synteza i ocena aktywności nowych piperazyno-tiazolowych pochodnych cefalosporyny jako potencjalnych środków przeciwbakteryjnych

• Autorzy: Jiang Xudong , Wen Yu , Ling Hongyue , Chen Li , Shi Weimin , Lu Xiaoling

Identyfikatory

DOI

10.15199/62.2025.6.6

Warianty tytułu

EN

Design, synthesis, and activity evaluation of novel piperazine-thiazole cephalosporin derivatives as potential antibacterial agents

• Języki publikacji: PL EN

Abstrakty

PL

Dwanaście nowych struktur piperazyno-tiazolowych zawierających pochodne cefalosporyny zostało racjonalnie zaprojektowanych poprzez optymalizację zależności struktura-aktywność z wykorzystaniem podwójnych cech strukturalnych białka wiążącego penicylinę 2a (PBP2a) (miejsca aktywne/allosteryczne) szczepu S. aureus. Największą aktywność in vitro przeciwko szczepom S. aureus wykazała pochodna dwukrotnie podstawiona chlorem w pozycjach 3 i 4 w końcowej grupie fenylowej (MIC = 1,56 μg/mL) w porównaniu z cefpiromem (MIC = 3,13 μg/mL). Dokowanie molekularne ujawniło mechanizm hamowania podwójnego celu, tworząc stabilne wiązania wodorowe z resztami katalitycznymi (Ser403, Ser462) oraz oddziaływania halogenowo-π-kationowe w miejscu allosterycznym (Lys148, Arg241), zakłócając w ten sposób dynamikę konformacyjną PBP2a. Profilowanie obliczeniowe ADMET wykazało korzystne powinowactwo do leku przy obliczonym logP < 3 i 2 donorach wiązania wodorowego, a także minimalne ryzyko toksyczności na podstawie prognoz toksyczności in silico.

EN

Twelve novel piperazine-thiazole scaffolds-incorporating cephalosporin derivatives were rationally designed by structure-activity relationship optimization guided by the dual structural features of penicillin- -binding protein 2a (PBP2a) (active/allosteric sites) of S. aureus. The R substituents in the derivatives (formula below) were: H, 4-Me, 4-F, 4-Cl, 4-MeO, 4-MeSO₂, 3-MeO, 3-Cl, 2-Me, 2-Cl, 3,4-diMeO and 3,4-Cl₂. The highest potent activity in vitro against S. aureus exhibited the derivative, where R was 3,4-Cl₂ (MIC = 1.56 μg/mL) compared to cefpirome (MIC = 3.13 μg/mL). Mol. docking revealed its dual-target inhibition mechanism, forming stable H bonds with catalytic residues (Ser403, Ser462) and halogen/π-cation interactions at the allosteric site (Lys148, Arg241), thereby disrupting PBP2a conformational dynamics. The computational ADMET profiling demonstrated favorable drug-likeness with a calculated logP < 3 and 2 H bond donors, along with min. toxicity risks based on in silico toxicity predictions.

Słowa kluczowe

PL

białko wiążące penicylinę; szkielety piperazyno-tiazolowe; cefalosporyna; aktywność przeciwbakteryjna; dokowanie molekularne

EN

penicillin-binding protein; piperazine-thiazole scaffolds; cephalosporin; antibacterial activity; molecular docking

• Wydawca: Wydawnictwo SIGMA-NOT
• Czasopismo: Przemysł Chemiczny
• Rocznik: 2025
• Tom: T. 104, nr 6
• Strony: 646--656
• Opis fizyczny: Bibliogr. 23 poz., tab.

Twórcy

autor

Jiang Xudong

• Guangxi University of Science and Technology, China

autor

Wen Yu

• Guangxi University of Science and Technology, China

autor

Ling Hongyue

• Guangxi University of Science and Technology, China

autor

Chen Li

• Guangxi University of Science and Technology, China

autor

Shi Weimin

• Guangxi University of Science and Technology, China

autor

Lu Xiaoling

• Liushi Road No. 257, Yufeng District, Liuzhou City 545005, Guangxi, China

Bibliografia

• [1] S. Y. C. Tong, J. S. Davis, E. Eichenberger et al., Clin. Microbiol. Rev. 2015, 28, No. 3, 603.
• [2] S. Sharma, A. Chauhan, A. Ranjan et al., Frontiers Microbiol. 2024, 15, 1403168.
• [3] G. Sulis, S. Sayood, S. Katukoori et al., Clin. Microbiol. Infection 2022, 28, No. 9, 1193.
• [4] Z. Hou, L. Liu, J. Wei et al., Infection Drug Resist. 2023, 3271.
• [5] M. A.W. Shalaby, E. M. E. Dokla, R. A. T. Serya et al., Europ. J. Med. Chem. 2020, 199, 112312.
• [6] M. Mora-Ochomogo, C. T. Lohans, RSC Med. Chem. 2021, 12, No. 10, 1623.
• [7] J. F. Fisher, S. Mobashery, Chem. Rev. 2020, 121, No. 6, 3412.
• [8] A. L. Lovering, M. C. Gretes, S. S. Safadi et al., J. Biol. Chem. 2012, 287, No. 38, 32096.
• [9] G. G. Zhanel, G. Sniezek, F. Schweizer et al., Drugs 2009, 69, 809.
• [10] T. Haraguchi, S. Hayashi, S. Nakasaka et al., Molecules 2024, 29, No. 6, 1277.
• [11] E. Pivovarova, A. Climova, M. Świątkowski et al., Intern. J. Mol. Sci. 2022, 23, No. 17, 9844.
• [12] Ş. Demirayak, Z. Şahin, M. Ertaş et al., J. Heterocyclic Chem. 2019, 56, No. 12, 3370.
• [13] R. N. Sharma, R. Ravani, Med. Chem. Res. 2013, 22, 2788.
• [14] R. M. Humphries, J. Ambler, S. L. Mitchell et al., J. Clin. Microbiol. 2018, 56, No. 4, 10.1128/jcm.01934-17.
• [15] J. Eberhardt, D. Santos-Martins, A. F. Tillack et al., J. Chem. Inform. Modeling 2021, 61, No. 8, 3891.
• [16] S. Yuan, H. C. S. Chan, Z. Hu, Wiley Interdisciplinary Rev. Computational Mol. Sci. 2017, 7, No. 2, e1298.
• [17] N. M. O’Boyle, M. Banck, C. A. James et al., J. Cheminformatics 2011, 3, 1.
• [18] W. P. Walters, Expert Opinion Drug Discovery 2012, 7, No. 2, 99.
• [19] A. Daina, O. Michielin, V. Zoete, Sci. Rep. 2017, 7, No. 1, 42717.
• [20] Y. Myung, A. G. C. de Sá, D. B. Ascher, Nucleic Acids Res. 2024, 52(W1), W469.
• [21] P. Banerjee, E. Kemmler, M. Dunkel et al., Nucleic Acids Res. 2024, 52(W1), W513.
• [22] C. Winder, R. Azzi, D. Wagner, J. Hazardous Mater. 2005, 125, No. 1-3, 29.
• [23] S. Rahi, A. Rana, Intern. J. Drug Regulatory Affairs 2019, 7, No. 4, 14.

Uwagi

1. Opracowanie rekordu ze środków MNiSW, umowa nr POPUL/SP/0154/2024/02 w ramach programu "Społeczna odpowiedzialność nauki II" - moduł: Popularyzacja nauki (2025).

2. Badania były wspierane przez granty z Guangxi Natural Science Foundation Program (nr 2022GXNSFAA035650) oraz Doctoral Foundation of Guangxi University of Science and Technology (nr 20z25).

3. This research was supported by grants from Guangxi Natural Science Foundation Program (No. 2022GXNSFAA035650) and the Doctoral Foundation of Guangxi University of Science and Technology (No. 20z25).