4-Toliloamina (p-toluidyna) : dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

• Autorzy: Soćko Renata , Gromiec Jan

Identyfikatory

DOI

10.5604/01.3001.0014.1927

Warianty tytułu

EN

4-Aminotoluene (p-toluidine) : documentation of proposed values of occupational exposure limits (OELs)

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

4-Toliloamina (p-toluidyna) ma postać białych, połyskujących płatków. Substancja ta jest wytwarzana i/lub importowana do Europejskiego Obszaru Gospodarczego w ilości 1 000 ÷ 10 000 t/rok. Związek jest używany jako półprodukt w syntezach substancji organicznych, m.in. przy produkcji: barwników, żywic jonowymiennych, pestycydów oraz farmaceutyków. Około 1 000 t 4-toliloaminy/rok stosuje się do produkcji pestycydów, m.in. insektycydu o nazwie Fipronil oraz fungicydu Tolylfluanid. Substancja jest stosowana także w laboratoriach jako odczynnik do wykrywania: ligniny, nitrylu oraz floroglucynolu. W projekcie dyrektywy ustanawiającej 5. wykaz wskaźnikowych dopuszczalnych wartości narażenia zawodowego zamieszczono wartości dla 4-toliloaminy na poziomie: OEL (TWA) – 4,46 mg/m3 , STEL – 8,92 mg/m³ . Wartość średnia ważona jest dwukrotnie mniejsza od obowiązującej wartości NDS dla 4-toliloaminy w Polsce – 8 mg/m³ . Podczas narażenia zawodowego na 4-toliloaminę duże znaczenie ma droga inhalacyjna i skórna. Według danych o narażeniu na 4-toliloaminę uzyskanych od Głównego Inspektora Sanitarnego za 2017 i 2018 r., nie odnotowano w warunkach zawodowych przekroczenia obowiązującej wartości NDS (8 mg/m³ ). 4-Toliloamina jest klasyfikowana jako substancja działająca toksycznie po połknięciu, przez drogi oddechowe i w kontakcie ze skórą, działająca drażniąco na oczy oraz uczulająca w kontakcie ze skórą. Ponadto 4-toliloaminę zaklasyfikowano jako substancję rakotwórczą kategorii zagrożenia 2., czyli substancję, co do której podejrzewa się, że jest rakotwórcza dla człowieka. Na podstawie dostępnych danych wykazano, że krytycznymi skutkami narażenia na 4-toliloaminę są krew (methemoglobinemia) i wątroba. Podstawą do wyliczenia wartości NDS było działanie methemoglobinotwórcze 4-toliloaminy odnotowane w badaniu na szczurach Wistar, którym podawano związek z paszą o zawartości 4 lub 14% tłuszczu, w dawkach: 0; 40; 80 lub 160 mg/kg mc./dzień przez 1- i 3-miesiące. 4-Toliloamina powodowała u zwierząt narażanych istotny statystycznie, w porównaniu do zwierząt z grupy kontrolnej, wzrost poziomu methemoglobiny we krwi. Przyjmując za wartość LOAEL dawkę 40 mg/kg mc./dzień wyliczono z niej wartość NDS. Na podstawie wyników przeprowadzonych obliczeń zaproponowano dla 4-toliloaminy wartość NDS na poziomie 4,46 mg/m³ (tj. takim jaki jest podany w projekcie dyrektywy ustanawiającej 5. wykaz wskaźnikowych dopuszczalnych wartości narażenia zawodowego zgodnie z dyrektywą 98/24/WE). Wartość NDSCh zaproponowano na poziomie 8,8 mg/m³ . Ustalona wartość NDSCh powinna zabezpieczyć pracowników przed możliwym podrażnieniem oczu. Ze względu na działanie drażniące 4-toliloaminy na oczy zaproponowano oznakowanie związku literą „I” (substancja o działaniu drażniącym), a ze względu na wartość LD50 po podaniu na skórę królika wynoszącą 890 mg/kg mc. – opatrzenie informacją o wchłanianiu przez skórę („skóra” – wchłanianie substancji przez skórę może być tak samo istotne, jak przy narażeniu drogą oddechową). 4-Toliloamina zgodnie z klasyfikacją zharmonizowaną została zaklasyfikowana jako substancja działająca uczulająco na skórę, dlatego zaproponowano wprowadzić również oznakowanie literą „A” – substancja o działaniu uczulającym. Działanie uczulające na skórę wykazano u świnek morskich oraz ludzi uczulonych na p-fenylenodiaminę, u których odnotowano reakcję krzyżową na 2-procentową 4-toliloaminę. Zaproponowano pozostawić zalecaną wartość dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB) dla 4-toliloaminy na poziomie ustalonym dla związków methemoglobinotwórczych, tj. 2% methemoglobiny we krwi. Zakres tematyczny artykułu obejmuje zagadnienia zdrowia oraz bezpieczeństwa i higieny środowiska pracy będące przedmiotem badań z zakresu nauk o zdrowiu oraz inżynierii środowiska.

EN

4-Aminotoluene (p-toluidine) has the form of white, lustrous plates or leaflets with a characteristic wine-like odour. The substance is manufactured and / or imported into the European Economic Area in the amount of 1000–10.000 t / year. Five registrants from Germany registered the substance on ECHA’s website. 4- Aminotoluene is used as an intermediates in the manufacture of many dyes, resins, pesticides, pharmaceuticals and in the synthesis of organic chemicals. About 1000 t of 4-aminotoluene / year is used for the production of pesticides, including an insecticide called Fipronil and a fungicide Tolylfluanid. The substance is also used in laboratories as a reagent for lignin, nitrile and phloroglucinol. 4- Aminotoluene is included in draft Directive (Chemical Agents Directive 98/24 / EC) establishing the 5th list of indicative occupational exposure limit values with values: OEL: 4.46 mg / m³ ; STEL: 8.92 mg / m³ , much lower than the obligatory MAC value at 8 mg/m³ in Poland therefore the monograph with the hygienic standard proposal has been developed again. As far as occupational exposure to 4-aminotoluene (production and use) is concerned, the route of exposure is significant: inhalation and dermal contact. Taking into consideration health effects, 4-aminotoluene is classified as toxic by inhalation, in contact with the skin and if swallowed, irritating to eyes, sensitising by skin contact and carcinogenic cat. 2 (suspected of causing cancer). A review of scientific literature showed that exposure to 4-aminotoluene affects blood (methemoglobin inducer) and the liver. The basis for calculating the proposed MAC value was the methaemoglobinogenic effect of 4-aminotoluene recorded in a 1- and 3-month study on Wistar rats, which were given 4-aminotoluene with feed containing 4% or 14% fat, in doses: 0; 40; 80 or 160 mg/kg/day. 4-Aminotoluene caused statistically significant, dose-related increases in the level of methaemoglobin in the blood compared to control animals. Based on the above effect, the 40 mg / kg / day dose was taken as the LOAEL value and the OEL value was calculated from it. It was proposed to adopt an OEL value of 4-aminotoluene at 4.4 mg /m³ , i.e. as it is in the draft directive establishing the 5th list of indicative occupational exposure limit values according to Directive 98/24 / EC. The instantaneous value of OELs was proposed at the level of 8.8 mg/m³ . This value should protect employees against possible eye irritation. Due to the eye irritation of 4-aminotoluene, it was proposed to label the compound with the letter “I” (irritant), and because of the LD50 after administration to the skin of a rabbit of 890 mg/kg. – information on skin absorption (‘skin’ – absorption of the substance through the skin may be just as important as when inhaled). 4-Aminotoluene according to the harmonized classification was classified as a skin sensitiser, therefore it was proposed to introduce the notation with the letter “A” – a substance with sensitizing effect. Skin sensitization has been demonstrated in guinea pigs and in people allergic to p-phenylenediamine, in which a cross reaction to 2% 4-aminotoluene has been reported. It was proposed to leave the limit value as admissible concentration in biological material (DSB) at the level recommended for methaemoglobinogenic substances, i.e. 2% of methaemoglobin in the blood. This article discusses the problems of occupational safety and health, which are covered by health sciences and environmental engineering.

Słowa kluczowe

PL

4-toliloamina; narażenie zawodowe; toksyczność; NDS; nauki o zdrowiu; inżynieria środowiska

EN

p-toluidine; occupational exposure; toxicity; MAC; health sciences; environmental engineering

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2020
• Tom: Nr 2 (104)
• Strony: 39--61
• Opis fizyczny: Bibliogr. 50 poz., rys., tab.

Twórcy

autor

Soćko Renata

• Instytut Medycyny Pracy im. prof. dr. med. Jerzego Nofera 91-348 Łódź, ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8 POLAND

autor

Gromiec Jan

• Instytut Medycyny Pracy im. prof. dr. med. Jerzego Nofera 91-348 Łódź, ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8 POLAND

Bibliografia

• 1. ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2001). Documentation of the TLVs. p-Toluidine. Cincinnati, OH. 7th Edition Dokumentation CD-ROM, 2018.
• 2. ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2006). The BEI Documentation on Methemoglobin inducers. p-Toluidine. Cincinnati, OH. 7th Edition Dokumentation CD-ROM, 2018.
• 3. ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2018). Guide to Occupational Exposure Value. Compiled by ACGIH.
• 4. Bayer A.G., Löser E. (1978). Akute orale Toxizität: p-Toluidin. Short report, november 09.
• 5. Bayer A.G., Thyssen J. (1979). Untersuchungen zur Hautund Schleimhautverträglichkeit. Short report, march 19.
• 6. Bayer A.G., Steinhoff D., Dycka J. (1981). Vergeleichende Kanzerogenese Versuche mit 2,4-toluylendiamin, 2,4/2,6-toluylendianin 80/20, m-phenylendiamin, o-toluidin, p-toluidin, 4,4’-diaminodiphenylnethan, benzidin, bei subkutaner applikation an ratten. Unpublished report No 10682. July 06 [cyt. za: OECD SIDS 2006].
• 7. Brock W.J., Hundley S.G., Lieder P.H. (1990). Hepatic macromolecular binding and tissue distribution of ortho- and para-toluidine in rats. Toxicol. Lett. 54, 317–325.
• 8. Cheever K.L., Richards D.E., Plotnick H.B. (1980). Metabolism of ortho-, meta-, and para-toluidine in the adult male rat. Toxicol. Appl. Pharmacol. 56, 361–369.
• 9. Chemical Agents Directive 98/24/EC. Dyrektywa ustalająca 5. wykaz wskaźnikowych dopuszczalnych wartości narażenia zawodowego.
• 10. ECB, European Chemicals Bureau (2000). IUCLID, International Uniform Chemical Information Database. Edition II EUR 19559 EN, European Commission.
• 11. ECHA (2019) [https://echa.europa.eu/pl/].
• 12. Falcy M., Malard S. (2005). Comparaison des seuils olfactifs de substances chimiques avec des indicateurs de securite utilises en milieu professionnel. INRS - Hygiene et ecurit du Travail 198, 7–21.
• 13. GIS, Główny Inspektor Sanitarny (2018) [dane za rok 2017 i 2018 niepublikowane].
• 14. Gnojkowski J., Baer-Dubowska W., Klimek D., Chmiel J. (1984). Effect of toluidenes on drug metabolizing enzymes in rat liver, kidney and lung. Toxicol. 32, 335–342.
• 15. Henschler D. (1990). Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe. Toxikologisch-arbeits-medizinische Begründungen von MAK-Werten. Loseblattsammlung, 16. Lfg. DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft. VCH Verlag, Weinheim [cyt. za: SCOEL 2013].
• 16. Hoechst A.G. (1986). Unpublished data (86.0832), cited in IUCLID data set published by ECB, 2000 [cyt. za: OECD SIDS, 2006].
• 17. GESTIS Substance Database (2019). p-Toluidine. IFA Institute for Occupational Safety and Health of the German Social Accident Insurance [http://gestis-en.itrust.de/nxt/ gateway.dll/gestis_en/000000.xml?f=templates$fn=default. htm$vid=gestiseng:sdbeng$3.0].
• 18. Goldblatt M.W. (1955). Research in industrial health in the chemical industry. Br. J. Ind. Med. 12, 1–20.
• 19. HSDB (2019). 4-Aminotoluene [https://toxnet.nlm. nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+@ rel+106-49-0].
• 20. Industrial Bio-Test Laboratory Inc. (1973). Datasheet for p-toluidine. BIO-FAX 31-4/73, see also EPA/OTS0555319 [cyt. za: OECD SIDS 2006].
• 21. Ishidate Jr. M., Harnois M.C., Sofuni T. (1988). A comparative analysis of data on the clastogenicity of 951 chemical substances tested in mammalian cell cultures. Mutat. Res. 195, 151–213.
• 22. JETOC, Japan Chemical Industry Ecology Toxicology Information Center (1996). Mutagenicity Test Data of Existing Chemical Substances 31–34, 218–220.
• 23. JETOC, Japan Chemical Industry Ecology Toxicology Information Center (1997). Mutagenicity Test Data of Existing Chemical Substances 33–39, 247–249.
• 24. Jodynis-Liebert J., Bennasir H.A.H. (2005). Effect of dietary fat on selected parameters of toxicity following 1- or 3-month exposure of rats to toluidine isomers. Int. J. Toxicol. 24, 365–376.
• 25. Khlebnikova M.I., Gladkova E.V., Kurenko L.T., Pshenitsyn A.V., Shalin B.M. (1970). Industrial hygiene and status of health of workers engaged in the production of o-toluidine. Gig. Tr. Prof. Zabol. 14, 7–10 [cyt. za: Henschler 1990].
• 26. Kiese M. (1963). The effect of certain substituents upon the N-oxidation of aniline in vivo. Naunyn-Schmiedebergs. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 244, 387–404.
• 27. Kleniewska D. (1975). Studies on hypersensitivity to “para group”. Berufsdermatosen 23, 31–36, cited in Greim 2004.
• 28. Kleniewska D., Maibach H. (1980). Allergenicity of Aminobenzene compounds: structurefunction relationships. Dermat. Beruf. Umwelt. 28, 11–13.
• 29. Malik-Bryś M., Seńczuk W. (1995a). Toxicodynamic properties of toluidines in chronic poisoning. Part I. Experiments on animals maintained on protein-rich diet. Bromatologia i Chemia Toksykologiczna 28, 67–71.
• 30. Malik-Bryś M., Seńczuk W. (1995b). Toxicodynamic properties of toluidines in chronic poisoning. Part II. Tests on animals maintained on low-protein diet. Bromatologia i Chemia Toksykologiczna 28, 175–178.
• 31. McLean S., Starmer G.A., Thomas J. (1969). Methaemoglobin formation by aromatic amines. J. Pharm. Pharmacol. 21, 441–450.
• 32. Matrka M., Rambousek V., Zverina Z. (1978). Toxicita p-substituovanych derivatu anilinu u pokusnych krys. Ceskoslovonska Hygiena 23, 168–172 [cyt. za: OECD SIDS 2006].
• 33. Neurath G. (1969). Stickstoffverbindungen des Tabakrauchs. Beitraege Tabakforsch. 5 (3), 115–133.
• 34. NLM, National Library of Medicine (2006). CCRIS, Chemical Carcinogenesis Research Information System, p-toluidine [http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/f?./ temp/ ~0oW77J:5, accessed June. [cyt. za SCOEL 2013].
• 35. OECD SIDS Initial Assessment Report For SIAM 21 (2006). p-Toluidine. [http://www.inchem.org/documents/sids/sids/ 106490.pdf].
• 36. Organization for Economic Cooperation and Development (2005). Screening Information Data Set for p-Toluidine, CAS #106-49-0 pp. 11–12. Available from, as of May 19, 2010 [http://www.chem.unep.ch/irptc/sids/OECDSIDS/sidspub. html], [cyt. za: HSDB 2019].
• 37. Pailer M., Huebsch W.J., Kuhn K. (1966). Ueber das Vorkommen aromatischer Amine im Zigarettenrauch. Mh. Chemie 97(5), 1448–1451.
• 38. Pałaszewska-Tkacz A., Czerczak S. (2011). 4–Toliloamina (p-toluidyna). Dokumentacja dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego [4-Aminotoluene. Documentation of proposed values of occupational exposure limits (OELs)]. Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy, nr 2(68), 169–186.
• 39. Plzak V, Doull J (1969). A further survey of compounds for radiation protection. SAM-TR-69-1, NTIS AD691-490, February 1969.
• 40. Schmeltz I., Hoffmann D. (1977). Nitrogen-containing compounds in tobacco and tobacco smoke. Chem. Reviews 77 (3), 295–311. SCOEL (2010). Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for aniline.
• 41. SCOEL/SUM/153. European Commission. Employment, Social Affairs and Inclusion. SCOEL (2013). Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for 4-aminotoluene (p-toluidine).
• 42. SCOEL/SUM/145. European Commission. Employment, Social Affairs and Inclusion.
• 43. Seńczuk W., Rucińska H. (1984). Toxicodynamic properties of toluidines. Part V: Methaemoglobin-genic action of toluidines. Bromat. Chem. Toksykol. 17, 241–243 [cyt. za: OECD SIDS 2006].
• 44. Smyth H.F. (1931). The toxicity of certain benzene derivatives and related compounds. J. Ind. Hyg. 13, 87–95.
• 45. Steinhoff D., Dycka J. (1981). Unpublished Studies. Bayer AG, Wuppertal/Germany, 1981, referenced by Henschler 1990 and by NTP (last updated 28 Nov 2012) [http://ntp.niehs.nih. gov/index.cfm?objectid=E87BD779-BD85-F49A792259BFA8D8].
• 46. US EPA (1988). Agency, Research and Development: Evaluation of Potential Carcinogenicity of p-Toluidine: NTIS/ PB93-201192.
• 47. Vasilenko N.M., Yaremenko V.D., Baturina T.S., Nedbailo E.P. (1977). Comparative toxicity of toluidine isomers (russian). Vses Inst Nauchnol Tekh Inf #4035-77: Moscow, 11 pp [cyt. za: OECD SIDS 2006].
• 48. Vasilenko N.M., Zvezdai V.I. (1981). Die Möglichkeiten einer mathematischen Prognostizierung einiger Kriterien der Toxizitat der Nitro- und Aminoverbindungen der Benzolreihe (russian). Gig. Tr. Prof. Zabol. 25, 50–52 [cyt. za: OECD SIDS 2006]. Weisburger E.K., Russfield A.B., Homburger F.,
• 49. Weisburger J.H., Boger E., van Dongen C. G., Chu K.C. (1978). J. Environm. Path. Toxicol. 2, 325.
• 50. Zeiger E., Anderson B., Haworth S., Lawlor T., Mortelmans K. (1992). Salmonella Mutagenicity tests: V. Results from the testing of 311 chemicals. Environm. Mol. Mutagen. 19 [Suppl 21], 2–141.

Uwagi

Opracowanie rekordu ze środków MNiSW, umowa Nr 461252 w ramach programu "Społeczna odpowiedzialność nauki" - moduł: Popularyzacja nauki i promocja sportu (2020).