N-Hydroksymocznik – frakcja wdychana : dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

• Autorzy: Kupczewska-Dobecka M.

Identyfikatory

DOI

10.5604/01.3001.0010.594

Warianty tytułu

EN

N-Hydroxyurea – inhalable fraction : documentation of proposed values of occupational exposure limits (OELs)

• Języki publikacji: PL

Abstrakty

PL

N Hydroksymocznik jest organicznym związkiem chemicznym –N hydroksydiamidem kwasu węglowego. Związek jest w temperaturze pokojowej ciałem stałym występującym w formie białego, krystalicznego proszku (igły), bez zapachu, praktycznie nieograniczenie rozpuszczalny w wodzie. N Hydroksymocznik jest lekiem przeciwnowotworowym, zarejestrowanym do leczenia pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową oraz z anemią sierpowatą, a także z samoistną nadpłytkowością i czerwienicą prawdziwą. Narażenie zawodowe na N‐hydroksymocznik występuje podczas jego: wytwarzania, konfekcjonowania, pakowania i stosowania w codziennej praktyce leczniczej oddziałów szpitalnych, szczególnie w praktyce weterynaryjnej. Brak jest danych o liczbie osób narażonych na N‐hydroksymocznik w Polsce. N Hydroksymocznik jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 1 ÷ 4 h po spożyciu z wodą. Wartość LD50 po podaniu dożołądkowym szczurom wynosi 5760 mg/kg mc. oraz myszom – 7330 mg/kg mc. N-Hydroksymocznik nie spełnia kryteriów klasyfikacji ustalonych w Unii Europejskiej dla toksyczności ostrej po podaniu drogą pokarmową. W IARC zaklasyfikowano N hydroksymocznik do grupy 3., tj. do substancji, które nie mogą być klasyfikowane pod względem działania rakotwórczego u ludzi. Dostępne dane nie pozwoliły zająć stanowiska, czy u pacjentów leczonych N-hydroksymocznikiem wystąpienie ostrej białaczki lub mielodysplazji było wynikiem zaburzeń mieloproliferacyjnych wynikających z ich progresji, czy były skutkiem leczenia N-hydroksymocznikiem. Brak jest wyników badań działania rakotwórczego N hydroksymocznika na zwierzęta. Główne skutki działania N hydroksymocznika u ludzi obejmują toksyczność układową manifestującą się supresją szpiku kostnego w dawkach terapeutycznych (najmniejsza dawka terapeutyczna wynosi 15 mg/kg mc.). Działania niepożądane N hydroksymocznika jako leku obejmują głównie zahamowanie czynności szpiku kostnego, w wyniku czego dochodzi do: neutropenii, granulocytopenii, trombocytopenii, leukopenii oraz zwiększenia liczby megaloblastów w szpiku kostnym. U zwierząt laboratoryjnych, którym podawano N hydroksymocznik w dawkach większych niż dawki kliniczne ustalone dla ludzi, występowały zaburzenia sercowo-naczyniowe (np. zmiany rytmu serca, ciśnienia krwi i zmiany w zapisie EKG), z hemolizą i methemoglobinemią. W podprzewlekłych i przewlekłych badaniach na szczurach obserwowano zależną od dawki słabą lub umiarkowaną hipoplazję szpiku kostnego oraz przekrwienie płuc i tzw. plamiste płuca. Dawkę 50 mg/kg mc. przyjęto za wartość NOAEL dla skutków działania N hydroksymocznika na parametry krwi u szczurów, którym podawano związek dożołądkowo w roztworze wodnym przez 10 dni. Bezprogowe działanie genotoksyczne N hydroksymocznika u ludzi obserwowano w komórkach ludzkiego szpiku kostnego po leczeniu N hydroksymocznikiem w postaci aberracji chromosomowych różnego rodzaju. Genotoksyczność wywoływaną przez N hydroksymocznik potwierdzono w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro oraz in vivo na modelach zwierzęcych. N Hydroksymocznik działa szkodliwie na rozrodczość u ludzi i zwierząt. U mężczyzn terapia zmniejsza liczbę plemników i osłabia ich ruchliwość oraz wpływa na ich cechy morfologiczne w dawkach terapeutycznych. U samców myszy i szczurów N hydroksymocznik hamował spermatogenezę i ruchliwość plemników. N-hydroksymocznik po podaniu dootrzewnowym samcom myszy w dawce 50 mg/kg mc./dzień przez 5 dni, powodował szkodliwy wpływ na reprodukcję, który manifestował się zmniejszoną masą jąder i ilością spermy, natomiast gdy był podawany w wodzie do picia samcom szczurów w dawce 400 ÷ 460 mg/kg mc./dzień przez 70 ÷ 90 dni, powodował zmniejszenie masy jąder i zmiany histologiczne w kanalikach nasiennych. N hydroksymocznik powodował całkowite resorpcje embrionów lub poronienie oraz toksyczność rozwojową u płodów szczura, objawiającą się: zwiększoną częstością wad wrodzonych, zmniejszeniem masy ciała i zmniejszeniem liczby żywych urodzeń. Najmniejsze wyznaczone doświadczalnie wartości NOAEL i LOAEL dla działaniaN hydroksymocznika na rozrodczość wynoszą: NOAEL – 150 mg/kg mc./dzień i LOAEL – 300 mg/kg mc./dzień. Myszy są gatunkiem zwierząt mniej wrażliwym na działanie N hydroksymocznika, gdyż wartość NOAEL ustalono na poziomie 400 mg/kg m.c/dzień oraz wartość LOAEL na poziomie 500 mg/kg mc./dzień. Pyły N hydroksymocznika mogą powodować podrażnienia: skóry, oczu i błon śluzowych dróg oddechowych. U pracowników zatrudnionych przy produkcji N hydroksymocznika, wykonujących homogenizację/granulację masy tabletkowej oraz kapsułkowanie leku, okresowe badania lekarskie nie wykazały: podrażnień i uczuleń, wypadania włosów, rogowacenia naskórka, zmian w nerkach i wątrobie oraz zmian psychoneurologicznych. Zmierzone średnie stężenie N hydroksymocznika w strefie oddychania pracowników wynosiło 0,34 mg/m3. Obecnie w UE rekomenduje się zharmonizowaną klasyfikację N hydroksymocznika zgodnie z rozporządzeniem PE i Rady 1272/2008, pod kątem jego szkodliwego działania na rozrodczość: na funkcje rozrodcze, płodność oraz rozwój potomstwa do kategorii 1.B (Repr. 1B), tj. do „substancji, co do których istnieje domniemanie, że działają szkodliwie na rozrodczość u ludzi“. Klasyfikacja substancji w kategorii 1.B jest w dużej mierze oparta na wynikach badań przeprowadzonych na zwierzętach. Substancji przypisano zwrot zagrożenia H360FD „Może działać szkodliwie na płodność lub na dziecko w łonie matki”. W Polsce dotychczas nie zostały ustalone wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń dlaN hydroksymocznika w środowisku pracy. Dopuszczalne poziomy narażenia zawodowegoN hydroksymocznika ustalili niektórzy jego producenci na poziomie 0,01 ÷ 0,1 mg/m3. Według NIOSH oraz międzynarodowych stowarzyszeń farmaceutów N-hydroksymocznik jest zaklasyfikowany do kategorii leków niebezpiecznych, dla których przemysł farmaceutyczny powinien stosować normatyw higieniczny w miejscu pracy mniejszy niż 0,01 mg/m3 (10 µg/m3). Skutkiem krytycznym działania N-hydroksymocznika, jako leku, jest zahamowanie czynności szpiku kostnego. Za najmniejszą dawkę terapeutyczną przyjmuje się 15 mg/kg mc./dzień. Dostępne dane nie pozwalają na ustalenie zależności dawka-skutek dla N hydroksymocznika. Zespół Ekspertów ds. Czynników Chemicznych zaproponował przyjęcie wartości NDS N hydroksymocznika na poziomie 0,1 mg/m3, tj. na poziomie stężenia ekwiwalentnego do 0,1% najmniejszej rekomendowanej doustnej dawki terapeutycznej. Na 86. posiedzeniu Międzyresortowej Komisji do spraw Najwyższych Dopuszczalnych Stężeń i Natężeń Czynników Szkodliwych dla Zdrowia w Środowisku Pracy w dniu 05.07.2017 r. przyjęto wartość NDS dla frakcji wdychalnej N-hydroksymocznika na poziomie 0,01 mg/m3. Wartość ta została przedłożona ministrowi właściwemu do spraw pracy (wniosek nr 102), ponieważ N-hydroksymocznik w małych dawkach działał: genotoksycznie, teratogennie, szkodliwie na rozrodczość oraz powodował toksyczność rozwojową. Nie ma podstaw merytorycznych do ustalenia dla N hydroksymocznika wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) oraz wartości dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB). Nie znaleziono danych ilościowych odnośnie do wchłaniania N-hydroksymocznika przez skórę, lecz ze względu na jego małą masę cząsteczkową (76,06) i nieograniczoną rozpuszczalność w wodzie, istnieje potencjalna możliwość przenikania substancji przez skórę. Ponieważ w przypadku personelu medycznego narażonego na cytostatyki, kontakt ze skórą uznaje się za najważniejszy czynnik ryzyka, zalecono oznakowanie substancji notacją „skóra” – wchłanianie substancji przez skórę może być tak samo istotne, jak przy narażeniu drogą oddechową. Zastosowano również oznakowanie literami: „I” – substancja o działaniu drażniącym oraz „Ft” – substancja działająca szkodliwie na płód.

EN

N-hydroxyurea is an organic chemical compound – N-hydroxydiamide of carbonic acid. At room temperature, it is a solid and white crystalline powder (needle), odorless, water-soluble. N-hydroxyurea is an antineoplastic drug registered for the treatment of patients with chronic myelogenous leukemia and sickle cell anemia, and idiopathic thrombocytopenia and polycythemia. Occupational exposure to N-hydroxyurea occurs during manufacturing, packing, using on a daily basis in hospitals and in veterinary practice. There is no data on the number of people exposed to N-hydroxyurea in Poland. N-hydroxyurea is completely absorbed from the gastrointestinal tract. After oral administration, the maximum plasma concentration is within 1 ÷ 4 h after ingestion. LD50 value after intragastric administration to rats is 5760 mg/kg and mice 7330 mg/kg. N-hydroxyurea does not meet the classification criteria established in the European Union for acute toxicity after oral administration established. IARC classifies N-hydroxycarbamide into group 3, i.e., substances that cannot be classified for human carcinogenicity. Main effects of N-hydroxyurea in humans include systemic toxicity manifested by suppression of bone marrow at therapeutic doses (the lowest therapeutic dose is 15 mg/kg). The side effect of hydroxycarbamide is bone marrow suppression resulting in neutropenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, leukopenia and increased bone marrow mass. In laboratory animals treated with N- hydroxyurea at doses higher than clinical doses established for humans, cardiovascular disorders (e.g., heart rate changes, blood pressure and ECG changes), haemolysis and methemoglobinemia were observed. In subchronic and chronic studies in rats, a dosedependent, weak or moderate bone marrow hypoplasia and pulmonary congestion were observed. Dose of 50 mg/kg is the NOAEL value for the effect of N-hydroxyurea on blood parameters in rats treated with aqueous solution for 10 days. The hydroxyurea-induced genotoxic effects in humans have been observed in bone marrow cells in the form of chromosome aberrations of various types. Hydroxyurea-induced toxicity was confirmed in in vitro and in vivo studies in animal models. The lowest NOAEL and LOAEL values are 150 mg/kg/day and of 300 mg/kg/day, respectively. Periodic medical examinations did not show any irritations and allergies, hair loss, epidermal keratosis, renal and hepatic changes and psychoneurological changes at employees in the manufacture of hydroxyurea, which perform homogenisation/granulation of tablets mass and encapsulation of a drug. The measured mean N-hydroxyurea concentration in the worker's breathing zone was 0.34 mg/m3 . Currently, the EU recommends the harmonized classification of N-hydroxyurea according to PE and Council Regulation 1272/2008: reproductive toxicity, reproductive function, fertility and the development of offspring in category 1B (Repr. 1B). The classification of substances in category 1B is largely based on the results of animal studies. Substances have been assigned a risk phrase H360FD "May cause harm to the fetus or to the unborn child." In Poland, the MAC values of N- hydroxyurea have not been established. Occupational exposure limits have been determined by some manufacturers at a level from 0.01 to 0.1 mg/m3 . According to NIOSH and the international pharmacists' association, N-hydroxyurea is classified as a dangerous drug for which the pharmaceutical industry is required to use a workplace hygiene standard of less than 0.01 mg/m3 (10 μg/m3 ). The Group of Experts of Chemical Agents proposed the MAC value of N-hydroxyurea at the level of 0.1 mg/m3 , i.e., at the level equivalent to 0.1% of the lowest recommended oral therapeutic dose. Following a discussion at the 86th meeting of the Interdepartmental Commission for MAC and MAI on July 5, 2017, the MAC value of 0.01 mg/m3 was accepted and submitted to the minister responsible for labor, since the low dose of compound was genotoxic, teratogenic, toxic for reproduction and developmental toxicity. There is no basis for determining the STEL value and the limit value in biological material (BEI). Quantitative data on N-hydroxycarbamide absorption by skin were not found, but due to its low molecular weight (76.06) and unlimited water solubility, there is a potential for penetration of the substance through the skin. Skin contact is considered to be the most important risk factor for medical personnel exposed to cytostatics. Labeling the substance with the notation "skin" has been recommended - skin absorption can be as important as exposure to the respiratory tract. The substance was also marked with letters: "I" – irritant and "Ft" – substance harmful to a fetus.

Słowa kluczowe

PL

N-hydroksymocznik – frakcja wdychalna; narażenie zawodowe; cytostatyki

EN

N-hydroxyurea – inhalable fraction; antineoplastics drugs; occupational exposure

• Wydawca: Centralny Instytut Ochrony Pracy - Państwowy Instytut Badawczy
• Czasopismo: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy
• Rocznik: 2017
• Tom: Nr 4 (94)
• Strony: 55--87
• Opis fizyczny: Bibliogr. 97 poz., tab.

Twórcy

autor

Kupczewska-Dobecka M.

• Instytut Medycyny Pracy im. prof. dr. med. Jerzego Nofera 91-348 Łódź ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8

Bibliografia

• 1. Acros Organics BVBA SDS (2009). Hydroxyurea 98% Safety Data Sheet (Karta charakterystyki) [http://wercs.acros.com/wercsdata/document.aspx? prd=ACR15168~~PDF~~MTR~~CLP1~~EN~~2012-04- 17%2001:56:40~~Hydroxyurea].
• 2. Adamson R. H., Ague S.L., Hess S.M., Davidson J.D. (1965). The distribution, excretion, and metabolism of hydroxyurea-C14. J. Pharmacol. Exp. Ther. 150, 322–327.
• 3. Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company SDS (2009). Hydroxyurea Safety Data Sheet (Karta charakterystyki) [https://us.vwr.com/store/asset?assetURI=https:// us.vwr.com/stibo/hi_res/eng_us/ 06/03/8140603.pdf].
• 4. Aliverti V., Bonanomi L., Giavini E. (1980). Hydroxyurea as a reference standard in teratological screening. Comparison of the embryotoxic and teratogenic effects following single intraperitoneal or repeated oral administrations to pregnant rats. Arch. Toxicol. Suppl. 4, 239–47.
• 5. American Hospital Formulary Service – Drug Information (2003). [Red.] G.K. McEvoy. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 2003 (plus supplements), 1015 [cyt. za: Toxnet 2004].
• 6. Amresco SDS (2011). Hydroxyurea Safety Data Sheet (Karta charakterystyki) [https://www.amrescoinc.com/media.acux?path=/media/products/sds/MSDS- 1B1368.pdf].
• 7. Asano Y., Ariyuki F., Higaki K. (1983). Behavioral effects of hydroxyurea exposure during organogenetic period of rats. Congenit Anom. 23, 279–89.
• 8. Asano Y, Okaniwa A. (1987). In utero morphological effects of hydroxyurea on the fetal development in Sprague-Dawley rats. Jikken Dobutsu 36, 143–9 (abstrakt).
• 9. Ballas S.K., McCarthy W.F., Guo N., DeCastro L., Bellevue R., Barton B.A. (2009). Exposure to hydroxyurea and pregnancy outcomes in patients with sickle cell anemia. J. Natl. Med. Assoc. 101, 1046–51.
• 10. Bates N. (2008) Hydroxycarbamide (hydroxyurea) toxicity in dogs. J. Small Animal Practice 49(4):216.
• 11. Baza leków (1998). Medycyna praktyczna dla pacjentów. Hydroksymocznik (opis profesjonalny) [http://bazalekow. mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=377].
• 12. Belt R.J., Haas C.D., Kennedy J., Taylor S. (1980). Studies of hydroxyurea administered by continuous infusion: toxicity, pharmacokinetics, and cell synchronization. Cancer 46, 455–462.
• 13. van den Berg C.L., McGill J.R., Kuhn J.G., Walsh J.T., De La Cruz P.S., Davidson K.K., Wahl G.M., Von Hoff D.D. (1994). Pharmacokinetics of hydroxyurea in nude mice. Anticancer Drugs 5, 573–578.
• 14. Berthaut I., Guignedoux G., Kirsch-Noir F., de Larouziere V., Ravel C., Bachir D. (2008). Influence of sickle cell disease and treatment with hydroxyurea on sperm parameters and fertility of human males. Haematologica 93, 988–93.
• 15. Bes P.J.M., Petitt R.M. (1998). Multiple skin cancers associated with hydroxyurea therapy. Mayo Clin. Proc. 73, 961–963.
• 16. Blumenreich M.S., Kellihan M.J., Joseph U.G., Lalley K.A., Sherrill E.J., Sullivan D.M., Hamm J.T., Gentile P.S., Sheth S.P., Seeger J. (1993). Long-term intravenous hydroxyurea infusions in patients with advanced cancer. A phase I trial. 1; 71(9), 2828–32.
• 17. Brincker H., Christensen B.E. (1993). Acute mucocutaneous toxicity following high-dose hydroxyurea. Cancer Chemother Pharmacol. 32(6), 496–7.
• 18. Boyd A.S., Neldner K.H. (1991). Hydroxyurea therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 25, 518–524.
• 19. Bristol-Myers-Squibb (1999). HYDREA [cyt. za: Liebelt i in. 2007]. Bristol-Myers-Squibb (2002). DROXIA [cyt. za: Murf 2012].
• 20. Bristol-Myers-Squibb (2004). HYDREA [cyt. za Liebelt i in. 2007].
• 21. Bristol-Myers-Squibb (2005a). Droxia (hydroxyurea capsules, USP) [cyt. za: Liebelt i in. 2007].
• 22. Bristol-Myers-Squibb (2005b). Hydrea (hydroxyurea capsules, USP) [cyt. za: Liebelt i in. 2007].
• 23. Bristol-Myers-Squibb Company SDS (2015). Hydroxyurea Capsules, For Oral Use Safety Data Sheet file [https://www.bmsmsds.com/msdsweb/searchSDS].
• 24. Calbiochem EMD Biosciences, Inc. SDS (2006). Hydroxyurea Safety Data Sheet (Karta charakterystyki) [http://ehsrms.uaa.alaska.edu/CMS/Laboratory/MSDS/ MSDS%20by%20Vendor/CalBioChem/Hydroxyurea.pdf].
• 25. Callot-Mellot, C., Bodemer, C., Chosidow, O., Frances, C., Azgui, Z., Varet, B. & de Prost, Y. (1996). Cutaneous carcinoma during long-term hydroxyurea therapy: A report of 5 cases.Arch. Dermatol. 132, 1395–1397.
• 26. Cave T. A., Norman P. Mellor D. (2007). Cytotoxic drug use in treatment of dogs and cats with cancer by UK veterinary practices (2003 to 2004). Journal of Small Animal Practice 48, 371–377. DOI: 10.1111/j.1748- 5827.2007.00343.x.
• 27. Chahoud I., Paumgartten F.J. (2009) Dose-response relationships of rat fetal skeleton variations: Relevance for risk assessment. Environ. Res. 109, 922–9.
• 28. Chaube S., Murphy M.L. (1966). The effects of hydroxyurea and related compounds on the rat fetus. Cancer Res. 26(I), 1448–1457.
• 29. CIOP (2008) [dane niepublikowane; https://www.ciop.pl /CIOPPortalWAR/appmanager/ciop/ pl?_nfpb=true&_ pageLabel=P304004832 71434098755629&uidp=223].
• 30. Deptała A. (2006). Onkologia w praktyce. Warszawa [http://www.zwrotnikraka.pl/nudnosci-wymioty-pochemioterapii/].
• 31. Diez-Martin J.L., Graham, D.L. Petitt R.M. & Dewald, G.W. (1991). Chromosome studies in 104 patients with polycythemia vera. Mayo Clin. Proc. 66, 287–299.
• 32. Disdier P. Harle J.R., Grob J.J., Weiller-Merli C., Magalon G. Weiller P.J. (1991). Rapid development of multiple squamous-cell carcinomas during chronic granulocytic leukemia. Dermatologica 183, 47–48.
• 33. ECHA, European Chemical Agency (2015) [http://echa.europa.eu/pl/information-on-chemicals/clinventory-database/-/discli/details/118826].
• 34. EDQM SDS (2009). Hydroxycarbamide Safety Data Sheet, Francja (Karta charakterystyki).
• 35. Eherts D. (2004). Control banding from the pharma perspective. Staying ahead of the regulation, society of chemical hazard communication. SCHC FALL 2004. Meeting, October 26–27, Arlington, VA.
• 36. Evenson D.P., Jost L.K. (1993). Hydroxyurea exposure alters mouse testicular kinetics and sperm chromatin structure. Cell Prolif 26, 147–159.
• 37. FDA, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (2010). Hydrea packet insert 9 [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/ 016295s040lbl.pdf0.
• 38. FDA, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (2012). Droxia packet insert [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/016295s041s042lbl. pdf].
• 39. Ficsor G., Ginsberg L.C. (1980). The effect of hydroxyurea and mitomycin C on sperm motility in mice. Mutat. Res. 70, 383–387.
• 40. Gentaur Biobasic Kanada SDS (2007). Hydroxyurea Safety Data Sheet (Karta charakterystyki) [http://www.gentaurpdf.com/pdf/HYDROXYUREA.pdf].
• 41. Grabowski T. (2015) Farmakokinetyka i biofarmacja [Internet: http://www.biokinetica.pl/ farmakokinetyka.pdf dostęp 2016-06-08].
• 42. Grigg A. (2007) Effect of hydroxyurea on sperm count, motility and morphology in adult men with sic kle cell or myeloproliferative disease. Intern. Med. J. 37, 190–2.
• 43. Gwilt P.R., Tracewell W.G. (1998). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyurea. Clin. Pharmacokinet. 34, 347–358.
• 44. Hanft V.N., Fruchtman S.R., Pickens C.V., Rosse W.F., Howard T.A., Ware R.E. (2000). Acquired DNA mutations associated with in vivo hydroxyurea exposure. Blood 95, 3589–3593.
• 45. Hansch C., Leo A., Hoekman D. (1995). Exploring QSAR – hydrophobic, electronic, and steric constants. Washington, DC. American Chemical Society p. 3. Health Council of the Netherlands (2014). Hydroxyurea. Evaluation of the effects on reproduction, recommendation for classification [https://www.gezondheidsraad.nl/ sites/default/files/ hydroxyurea201410_0.pdf].
• 46. IARC (2000). Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans. Geneva: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, 1972-PRESENT (Multivolume work) [http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php p. V76 374].
• 47. Jones KM., Niaz MS., Brooks C.M., Roberson S.I., Aguinaga M.P., Hills E.R. i in. (2009). Adverse effects of a clinically relevant dose of hydroxyurea used for the treatment of sickle cell disease on male fertility endpoints. Int. J. Environ. Res. Public Health 6, 1124–44.
• 48. Khera K.S. (1979). A teratogenicity study on hydroxyurea and diphenylhydantoin in cats. Teratology 20, 447–52.
• 49. Krzemieniecki K. (2008). Leczenie wspomagające w onkologii. Poznań.
• 50. Kupczewska-Dobecka M. (2015). Metotreksat – frakcja wdychalna. Dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego. Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 1(83), 73–118.
• 51. Lerner L.J., Bianchi A., Yiacas E., Borman A. (1966). Effects of hydroxyurea and realated compounds on the blood and marrow of experimental animals. Cancer Res. 26(I), 2292–2296. 52. Liebelt E.L., Balk S.J., Faber W., Fisher J.W., Hughes C.L., Lanzkron S.M., Lewis K.M., Marchetti F., Mehendale H.M., Rogers J.M., Shad A.T., Skalko R.G., Stanek E.J. (2007). Expert Panel Report NTP-CERHR. Expert Panel Report on the Reproductive and Developmental Toxicity of Hydroxyurea. Birth Defects Res. (Part B) 80, 259–366. Published 2007, Wiley-Liss, Inc.
• 52. Löfvenberg, E., Nordenson, I., Wahlin, A. (1990). Cytogenetic abnormalities and leukemic transformation in hydroxyurea-treated patients with Philadelphia chromosome negative chronic myeloproliferative disease. Cancer Genet. Cytogenet. 49, 57–67.
• 53. Lukusa A.K., Vermylen C., Vanabelle B., Curaba M., Brichard B., Chantrain C. i in. (2009). Bone marrow transplantation or hydroxyurea for sickle cell anemia: long-term effects on semen variables and hormone profiles. Pediatr. Hematol. Oncol. 26, 186–94.
• 54. Marconato L., Bonfanti U., Fileccia I. (2007). Unusual dermatological toxicity of hydroxyurea in two dogs with spontaneously occurring tumours. Journal of Small Animal Practice 48, 514–517.
• 55. Markowska J., Mądry R. (2011). Terapie wspomagające w nowotworach złośliwych. Wrocław.
• 56. Martindale W. (1993). The extra pharmacopeia. [Red.] J.E.F. Reynolds. Pharmaceutical Press, 483.
• 57. Masood J., Hafeez A., Hughes A., Barua J.M. (2007). Hydroxyurea therapy: a rare cause of reversible azoospermia. Int. Urol. Nephrol. 39, 905–7.
• 58. Mecklenburg R.S., Hetzel W.D., Gulyas B.J., Lipsett M.B. (1975). Regulation of FSH secretion: use of hydroxyurea to deplete germinal epithelium. Endocrinology 96, 564–570.
• 59. MEDAC (2011) Charakterystyka produktu leczniczego [http://leki.urpl.gov.pl/files/ Hydroxyurea_medac_kapstwarde_500mg.pdf].
• 60. Medisca Inc. SDS (2015). Hydroxyurea Safety Data Sheet [https://www.medisca.com/NDC_SPECS/MUS/ 1354/ MSDS/1354.pdf].
• 61. Miśkiewicz A., Cywińska A., Winnicka A. (2014). Problem zawodowego narażenia na cytostatyki stosowane w weterynarii. Życie Weterynaryjne 89(11), 934–939.
• 62. Morton D., Reed L., Huang W., Marcek J.M. , AustinLafrance R., Northcott C.A., Schelling S.H., Enerson B.E., Tomlinson L. (2014). Toxicity of Hydroxyurea in Rats and Dogs. Toxicol. Pathology XX, 1–15.
• 63. Moschella, S.L., Greenwald, M.A. (1973). Psoriasis with hydroxyurea. An 18-month study of 60 patients. Arch. Dermatol. 107, 363–368.
• 64. Muranyi-Kovacs I., Rudali G. (1972). Comparative study of carcinogenic activity of hydroxyurea and urethane in XVII-G-mice. Rev. Eur. Etud. Clin. Boil. 17, 93–95.
• 65. Murff S.J. (2012). Safety and Health Handbook for Cytotoxic Drugs. Government Institutes., 114–115
• 66. NIOSH Alert (2004). Preventing occupational exposures to antineoplastics and other hazardous drugs in health care settings. Department of health and human services. Center for disease control and prevention NIOSH. Cincinnati, OH 45226–1998. Publication number 2004−165. September 2004 [www.cdc.gov/ niosh].
• 67. NIOSH, List of Antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare settings (2012). Departament of health and human services. Center for Disease Control and Prevention National Institute for Occupational Safety and Health.
• 68. Opis patentowy 51704 (1966). Sposób wytwarzania hydroksymocznika. Gniłka J. (Właściciel) Łódzkie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa”. Łódź, Polska Rzeczpospolita Ludowa. Urząd Patentowy PRL.
• 69. Pfaltz Bauer Inc. SDS (2014). Hydroxyurea 98% Safety Data Sheet [https://www.pfaltzandbauer.com/ MSDS/H18790%20%20SDS%20%20072214.PDF].
• 70. Pośniak M., Bartoszko D. (2009). Analiza i ocena zagro- żeń chemicznych w procesie produkcji leków. Warszawa [https://www.ciop.pl/CIOPPortalWAR/file/ 71289/farmacja_leki.pdf].
• 71. Quesnel B., Kantarjian H., Pedersen Bjergaard J., Brault P., Estey E., Lai J.L., Tilly H., Stoppa A.M., Archimbaud E., Harousseau J.L., Bauters F., Fenaux P. (1993). Therapyrelated acute myeloid leukemia with t(8;21), inv(16), and t(8;16). A report on 25 cases and review of the literature. J. Clin. Oncol. 11, 2370–2379.
• 72. Randi M.L., Ruzzon E., Tezza F., Luzzatto G., Fabris F. (2005). Toxicity and side effects of hydroxyurea used for primary thrombocythemia. Platelets 16(3/4), 181– 184.
• 73. Roll R., Bär F. (1969). Untersuchungen über die teratogene Wirkung von Hydroxyharnstoff während der frühen und embryonalen Entwicklung der Maus. Arch. Toxikol. 25, 150–68.
• 74. Rich K.A., De Kretser D.M. (1977). Effect of differing degrees of destruction of the rat seminiferous epithelium on levels of serum follicle stimulating hormone and androgen binding protein. Endocrinology 101, 959–968.
• 75. Sampson M., Archibong A.E., Strange B., Roberson S., Hills E.R., Bourne P. (2010). Perturbation of the developmental potential of preimplantation mouse embryos of hydroxyurea. Int. J. Environ. Res. Public. Health 7, 2033–44.
• 76. Santos J.L., Bosquesi P.L., Almeida A.E., Chin C.M., Varanda E.A. (2011). Mutagenic and Genotoxic Effect of Hydroxyurea. Int. J. Biomed. Sci. 7(4), 263–267.
• 77. Sciencelab.com. Inc. SDS (2012). Hydroxyurea Safety Data Sheet (Karta charakterystyki) [http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsId=9924338].
• 78. Shangrao Newfuture Environment Protection Technology SDS (2005). Hydroxyurea Safety Data Sheet (Karta charakterystyki). Jinshan Industrial Zone, Yushan Jiangxi [http://www.xwl-chem.com/images/pdf/xwl- 308.pdf].
• 79. Shin J.H., Mori C., Shiota K. (1999). Involvement of germ cell apoptosis in the induction of testicular toxicity following hydroxyurea treatment. Toxicol. Appl. Pharmacol. 155, 139–149.
• 80. de Simone C., Guerriero C., Guidi B., Rotoli M., Venier A. & Tartaglione R. (1998). Multiple squamous cell carcinomas of the skin during long-term treatment with hydroxyurea. Eur. J. Dermatol. 8, 114–115.
• 81. Singh H., Taylor C. (1981). Effects of thio-tepa and hydroxyurea on sperm production in Lakeview hamsters. J. Toxicol. Environ. Health 8, 307–316.
• 82. Stasi R., Cantonetti, M., Abruzzese E., Papi M., Didona B., Cavalieri R. & Papa G. (1992). Multiple skin tumors in long-term treatment with hydroxyurea (Letter to the Editor). Eur. J. Haematol. 48, 121–122.
• 83. Sterkers Y., Preudhomme C., Laï J. L., Demory J. L., Caulier M.T., Wattel E., Borderssoule D., Bauters F. & Fenaux P. (1998). Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes following essential thrombocythemia treated with hydroxyurea. High proportion of cases with 17p deletion. Blood 91, 616–622.
• 84. Stevens M.R. (1999). Hydroxyurea: an overview. J. Biol. Regul. Homeost. Agents 13, 172–175.
• 85. Sylvester R.K., Lobell M., Teresi M.E., Brundage D., Dubowy R. (1987). Excretion of hydroxyurea into milk. Cancer 60, 2177–8.
• 86. TEVA (2011) Charakterystyka produktu leczniczego [http://leki.urpl.gov.pl/files/14_HydroxycarbamidTEVA.pdf].
• 87. Thauvin-Robinet C., Maingueneau C., Robert E., Elefant E., Guy H., Caillot D. i in. (2001). Exposure to hydroxyurea during pregnancy: a case series. Leukemia 15, 1309–11.
• 88. Toxnet (2004). Toxicology Data Network (HSDB) [dostęp: baza danych – ostatnia aktualizacja 5/12/2016; https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/a?dbs +hsdb:@term+@DOCNO+6887].
• 89. USEPA (2003). Estimation Program Interface (EPI) Suite. Ver. 3.11. June 10 [http://www.epa.gov/oppt/ exposure/pubs/episuitedl.htm].
• 90. U.S. Pharmacopeia SDS (2014). Hydroxyurea Safety Data Sheet (Karta charakterystyki) [http://www. cymitquimica.com/uploads/products/45/pdf/1332000- msds.pdf].
• 91. Weinfeld A., Swolin, B. & Westin J. (1994). Acute leukaemia after hydroxyurea therapy in polycythemia vera and allied disorders. Prospective study of efficacy and leukaemogenicity with therapeutic implications. Eur. J. Haematol. 52, 134–139.
• 92. Wiger R., Hongslo J.K., Evenson D.P., De Angelis P., Schwarze P.E., Holme J.A. (1995). Effects of acetaminophen and hydroxyurea on spermatogenesis and sperm chromatin structure in laboratory mice. Reprod. Toxicol. 9, 21–33.
• 93. Wray J.D. (2008). Methaemoglobinaemia caused by hydroxycarbamide (hydroxyurea) ingestion in a dog. J.
• 94. Small Animal Practice 49, 211–215. DOI: 10.1111/j.1748-5827.2007.00449x.
• 95. Yan J., Hales B.F. (2005). Activator protein-1 (AP-1) DNA binding activity is induced by hydroxyurea in organogenesis stage mouse embryos. Toxicol. Sci. 85, 1013–1023.
• 96. Zackheim H.S., Karasek M.A, Cox A.J. Jr. (1972). Topical Hydroxyurea And Psoriasis. J. Invest. Dermatol. 58(1), 24–7.
• 97. Zumberg M.S., Reddy S., Boyette R.L., Schwartz R.J., Konrad T.R., Lottenberg R. (2005). Hydroxyurea therapy for sickle cell disease in communitybased practices: a survey of Florida and North Carolina hematologists/oncologists. Am. J. Hematol. 79, 107–113.

Uwagi

Opracowanie rekordu w ramach umowy 509/P-DUN/2018 ze środków MNiSW przeznaczonych na działalność upowszechniającą naukę (2018).